脂肪组织、炎症和动脉粥样硬化（译文）

关键词：代谢综合征 2型糖尿病 动脉粥样硬化 脂肪组织  
    代谢综合征（MS）与脂肪组织功能不全相关，很可能是脂肪细胞增大和巨噬细胞浸润到脂肪组织的一种后果。肥胖和异位脂肪沉积是胰岛素抵抗（IR）、2型糖尿病（T2DM）和动脉粥样硬化等疾病的主要危险因素。脂肪细胞增大，由于脂肪细胞分化受损，导致脂肪细胞和脂肪组织的慢性炎症状态，伴有脂联素分泌减少和致炎细胞因子如白介素-6（IL-6）、IL-8和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）分泌增多。象主要来自巨噬细胞的肿瘤坏死因子-a(TNF-a)等细胞因子的分泌，可增强局部炎症反应。这些致炎细胞因子还可显著影响心血管功能和形态，而且脂肪组织的致炎状态，能引起局部IR伴胰岛素抑制游离脂肪酸（FFA）释放的作用受损和内皮功能不全，显然可促进心血管病和T2DM。本文讨论各种组织中异位脂肪沉积的可能机制、对MS的影响及其与IR的关系。
    绪言
    多年来，脂肪组织仅被看作是一种绝缘体和过多FFA的仓库，当需要时就能释放出来。然而，随着脂联素的提出，现在认为脂肪组织在IR和MS中起着中心作用。腰围（WC），一种容易测量的代谢危险标志，用于定义MS，已显示与MS的各种成分相关，支持内脏肥胖在心血管病、IR和T2DM的发展中起重要作用的发现。几项最近的研究结果，增进了人们对脂肪组织生物学和内分泌功能的了解。肥胖（以脂肪细胞增大为特征）和IR与脂肪生成受损，在很大程度上与脂肪组织的低度炎症有关。脂肪组织生物活性分子的分泌，可能对肝脏和外周组织的胰岛素敏感性有影响，而对心血管系统有负性影响。在本综述中，将讨论脂肪组织低度慢性炎症与局部及全身作用的当前认识。
    脂肪组织
    哺乳动物的脂肪组织能分成白色和棕色脂肪组织（WAT和BAT）。WAT是不同质的，能被分成皮下和内脏脂肪组织。皮下脂肪组织贮藏过多的热卡，能进一步分为上身肥胖和下身肥胖。而内脏脂肪组织（网膜和肠系膜）对内脏器官供能。皮下脂肪组织是内脏脂肪组织的3~4倍，看来这两类组织能以协调和代偿的方式相互反应。
    虽然WAT和BAT共有很多代谢特性，但WAT贮藏能量，BAT则分解能量。成人BAT的作用不明，但最近有人提出它能诱导增加糖的摄取，而且人类BAT的基因特性显示与肥胖和胰岛素敏感性负相关。
    脂肪组织是内分泌器官
    脂肪组织是具有自分泌调节功能的重要的内分泌器官。它在肥胖相关的并发症如血脂异常、IR、T2DM及低度炎症等方面具有中心作用，并能增高心血管病和MS危险。现已明确，脂肪组织包括约50％的脂肪细胞及50％的其它细胞，包括前脂肪细胞、血管、神经、免疫细胞和白细胞。脂肪组织内的脂肪细胞、前脂肪细胞和巨噬细胞可分泌很多激素和细胞因子，包括IL-6、IL-8、IL-1β和MCP-1。现已证明，这些细胞因子有影响其它组织如肝脏和肌肉的能力。而且，脂肪细胞因子瘦素可影响食欲调节，其它因子对炎症和血管生物学有重要影响。
    脂肪细胞
    脂肪细胞是很复杂的细胞。在正常情况下，它涉及到脂质的合成、贮存和抗炎分子的分泌，但它也能诱导分泌很多的炎症因子如MCP-1和IL-6。通过内分泌和旁分泌信号转运子的作用，所分泌的脂肪细胞因子能促进炎症并改变脂肪细胞的胰岛素敏感性。脂肪块取决于脂肪细胞的数量的多小。脂肪细胞的数量是在青少年期定型的。脂肪质量的变化可引起脂肪细胞大小的变化。最近已经明确，人体脂肪细胞的更新率每年约10％。
    脂肪细胞的质量随着体脂的增多而增大，最多可达每个细胞0.7~0.8μg脂肪。此后，脂肪细胞数量更迅速增多。在肥胖者，脂肪细胞产生新脂肪细胞的能力降低。Tschoukalova等发现，肥胖患者依脂肪部位而定衍变成前脂肪细胞的数量减少。最近研究发现间质前体细胞的数量在肥胖者是增多的，但前脂肪细胞分化成脂肪细胞的量是减少的，提示肥胖时前脂肪细胞的分化受损。因此，看来多数成年起病的肥胖与脂肪细胞的肥大有关，肥大的脂肪细胞比起其它肥胖相关的因子来，是与IR相关的最重要的肥胖因子。
    大的脂肪细胞更易发生IR和溶脂，可释放更多炎症细胞因子和较少的脂联素。在脂肪细胞还更多见于肥胖相关的代谢性疾病者。因此，脂肪细胞的相对数量可能是代谢活性及对环境改变反应最重要的因素。
    代谢综合征的特征
    MS一词包括高血压、血脂异常、糖耐量受损（IGT）和IR，全部是与肥胖相关的变量。伴有低度慢性和系统炎症、功能异常的脂肪组织，与代谢和血管病理改变相关联，包括血脂异常、低度炎症和IR，是T2DM和心血管病的标志。然而，还涉及到生活方式因素及较低程度的遗传因素。
    内脏和皮下脂肪组织
    高水平的内脏脂肪是IGT、IR和CVD的独立危险因素。内脏脂肪指的是腹内脂肪，包括或多或少的内膜和肠系膜脂肪组织。内脏脂肪在男性约占20％，而绝经前女性仅占约6％。一种男性危险状态以腹部肥胖为特征。内脏中增大的脂肪细胞以溶脂状态增强而对胰岛素的抗溶脂作用发生抵抗为特征。腰围是机体动脉周围和小动脉周围脂肪的指标。腰围是一项容易测量的代谢危险指标，常用于检出MS的个体。然而，不要忽略腹部皮下脂肪的不同作用，占总脂肪组织的80％是由皮下脂肪构成的。
    内脏和皮下脂肪组织沉积具有结构性生物学差别，其生理作用是独特的。即使两种脂肪都具有能量库作用，以维护系统平衡，但在脂质代谢、脂肪细胞因子产生和脂肪细胞分化的水平上有差异。在对饮食和运动方面可能具有重要性。内脏脂肪分泌高水平辅助因子，脂联素和炎症标志物，如IL-6、IL-8、血管紧张素原和PAI-1。
    FFA溶脂率，肥胖者比健康人约高50％，上身肥胖者比下身肥胖者更高。然而，腹部皮下脂肪可能是循环FFA水平增高的重要来源。内脏肥胖者FFA代谢和内分泌功能的改变意味着内脏脂肪组织涉及到MS的病理生理，但这并不排除皮下脂肪组织的贡献。
    TNF-a和IL-6
    几项研究表明TNF-a和IL-6都涉及到肥胖相关的IR，而TNF-a是最重要的炎症介质之一。与IL-6不同，TNF-a不是由脂肪细胞分泌而是脂肪组织中浸润的巨噬细胞起着一种旁分泌及/或自分泌因子的作用分泌的。业已证明，脂肪组织是循环IL-6的重要来源，且也与BMI和脂肪细胞大小有关。已知TNF-a和IL-6可促进脂肪溶解和FFA的分泌，可致肝糖产生增加和IR。这两种细胞因子都损害细胞因子分化，而不促进炎症。而且，IL-6不仅促进脂肪组织而且促进内皮细胞和肝细胞的炎症。
    最近的一项对肥胖者进行的研究，将肱动脉脂肪因子水平与门脉循环相比较，以评价内脏脂肪通过分泌炎症细胞因子进入内脏脂肪的门脉循环，结果支持系统炎症的可能性。作者发现，IL-6分泌进门脉增加50％。但在炎症细胞因子检测中，没有其他差别。他们还发现，在门静脉中IL-6和系统CRP之间存在直接关系。这些发现表明内脏脂肪是IL-6分泌的一个重要场所，并提供腹部肥胖者内脏脂肪和系统炎症各种可能的关联。
    在超重男性进行的一项研究表明，循环IL-6与内脏脂肪相关，TNF-a与全身肥胖相关。这些结果支持如下假说：IL-6介导与内脏脂肪过多有关的炎症状态，TNF-a似乎是导致全身肥胖的IR。
    异位脂肪积聚
    异位脂肪是指TG沉积在正常仅含少量脂肪的非脂肪组织细胞内。一种正能量平衡产生类似脂肪营养不良的类型，过多的脂肪积聚在肝脏、骨骼肌和胰腺，表明脂肪组织不能将营养性脂肪与这些器官分隔开。脂肪沉积于骨骼肌和内脏与IR和心血管病相关。
    肝脏和肌肉中脂肪积聚是T2DM的一种新标志。在胰腺已显示脂肪积聚出现在糖介导的胰岛素产生受抑制之前。在脂肪负荷过多的心脏，代谢调节不良诱导IR引起糖氧化受损，最终导致心衰。现在认为，异位脂肪积聚是MS的一部分。然而，虽其有害作用的证据是很强的，但异位脂肪积聚是否先于IR尚不清楚。
    心包脂肪组织
    心包脂肪组织具有代谢活性，且是FFA的来源。几种生物活性脂肪因子如脂联素、TNF-a、IL-1、IL-6、神经生长因子和抵抗素等，这些因子有的可能影响心血管功能和形态，从而，直接引起脂肪细胞增多及IR相关的心血管并发症的发生。心包脂肪反映心脏和内脏脂肪细胞，并与颈动脉内中膜厚度（IMT）、血管僵硬度、及在疾病进展中起重要作用的炎症相关。有冠脉病变者显示巨噬细胞浸润入心包脂肪增多，提示慢性炎症的一种状态。
    心包脂肪组织通过旁分泌及/或致炎细胞因子直接分泌，也可影响冠脉和和心脏，心包脂肪比皮下脂肪有更高的FFA和TG摄取率，但也有更高的FA分解率。
    血管周围脂肪
    血管周围脂肪组织（PAT）以变化的数量围绕着血管，是对循环因子和局部刺激起反应由血管外膜产生的。PAT一直被认为是动脉的一种被动的结构支持。然而，它在调节血管张力并释放脂肪细胞衍生的血管松弛因子进入血管方面，可能起活性作用。卡路里过多和不活动增加PAT沉积，可能有不利后果。PAT增加提示介导见于肥胖者与血管僵硬度增加有关的形态改变。
    IR
    与相似程度的肥胖而糖耐量正常者相比，大脂肪细胞更多见于IGT和T2DM患者。脂肪细胞分化受损看来是T2DM进展的重重因素。胰岛素有几种功能，包括将营养物质转运入细胞、基因表达和能量稳定的调节。它对很多的靶组织并通过很多不同的的细胞内信号瀑布起作用。细胞内FFA水平增高可钝化对胰岛素的反应和随后的代谢作用。
    胰岛素受体基质（IRS-1）是胰岛素信号通路的关键因子，不能激活IRS-1可引起系统IR。抑制IRS-1的磷酸化可由炎症因子如TNF-a 和IL-6诱导，但可通过Toll样受体(TLR)或细胞内分子如脂质和反应性氧自由基（ROS）的激活。TNF-a和IL-6受体活性可诱导重要的炎症活动子即Iκβ激酶（Iκκβ）和Janus激酶（JNκ）的活性。JNK也可被FFA和内质网张力激活。Iκκβ不使IRS-1磷酸化，但通过NFκβ的激活引起IR。细胞因子信号（SOCS）受抑制是通过干扰酪胺酸磷酸化或通过降解IRS-1 蛋白体，来抑制胰岛素对IRS-1的作用。
    由于异位脂肪沉积在胰腺，加上脂肪细胞中胰岛素受体活性降低，结果胰岛素产生减少，可引起胰岛素刺激的糖转运受损，抗溶脂作用降低，FFA释放量增多，前脂肪细胞分化受损，脂蛋白脂酶活性降低。这些作用可致IR、T2DM和心血管病的发生。
    脂肪组织中巨噬细胞浸润
    脂肪组织中有两种巨噬细胞：居留/组织（或激活的）巨噬细胞和炎症巨噬细胞。在重度肥胖者内脏脂肪中的巨噬细胞数量高于SV，这与内脏脂肪在IR中有更突出作用的观点相一致。单核/巨噬细胞浸润到脂肪组织可能由脂肪细胞增大所启动。脂肪细胞增大可能与生理应激、ROS产生增加、FFA和炎症细胞因子增加有关。这些细胞因子之一，自巨噬细胞分泌的MCP-1看来是最重要的。MCP-1表达在炎症性巨噬细胞标志物之前，提供这样的证据：除了巨噬细胞，别的细胞也产生MCP-1。肥胖者的循环单核细胞处于炎症状态，而且是内皮细胞功能不全的主要扮演者。血中单核细胞转移到脂肪组织是一种复杂的机制，需要其所附着的单核和内皮细胞上粘附分子的表达。转移到脂肪组织后，单核细胞分化为炎症性巨噬细胞。
    浸润的炎症性巨噬细胞，构成脂肪组织中炎症介质特别是TNF-a的主要来源，它们可能与脂肪细胞起协同作用放大局部炎症。对TNF-a的中和抗体在3T3-L1脂肪细胞和巨噬细胞株共同培养时，显示可抑制炎症，提示TNF-a是脂肪细胞中一种重要的巨噬细胞衍生的炎症介质。居留巨噬细胞有低水平的促炎细胞因子产生，但能因血单核细胞聚集和活性增高而激活。巨噬细胞浸润到脂肪组织可引起肥胖者局部或系统代谢作用。然而，大多数巨噬细胞分布于坏死脂肪细胞周围。肥胖者坏死脂肪细胞的数量显著增加。例如，Gnti 等报道，肥胖者脂肪组织中，90％以上的巨噬细胞位于死亡的脂肪细胞周围。他们还发现，脂肪细胞死亡与脂肪细胞大小呈正相关，提示脂肪细胞死亡有助于介导局部巨噬细胞浸润。提出脂肪细胞中的炎症需要一个旁分泌回环，涉及到自脂肪细胞分泌的FFA和自巨噬细胞释放的TNF-a，导致单核细胞聚集的进一步加倍。
    血管分泌信号
    过多摄入卡路里可引起围绕心脏及其主要分支周围的血管脂肪沉积增多。血管周围脂肪组织增多、脂肪因子过度产生、管周脂肪沉积到动脉的信号，“外到内信号”，这种情况可能引起炎症和动脉粥样硬化。管周脂肪还被认为是脂肪组织内的异位，起着一种完整器官的作用。引起旁分泌信号和血管对血管信号“血管分泌信号”。胰岛素具有迅速增加血流到骨骼肌和增加毛细血管的作用。这取决于它对扩张毛细血管前动脉的作用。细胞因子中，对胰岛素作用和NO最有效的抑制剂是TNF-a，提示高浓度局部细胞因子可引起胰岛素激活内皮细胞NO合酶的作用受抑制，并增加内皮素-1释放，从而使小动脉收缩。
    脂联素的作用
    在1995和1996年，四个不同的组织独立地检出了脂联素。它属于补体1q家族，形成特有的多聚体，其中高分子量（HWM）多聚体似乎是最重要的。HWM多聚体与其它多聚体的比例是代谢性疾病的独立危险因素。脂联素在脂肪组织中表达丰富，循环水平较高，5~20μg/ml。脂联素水平与内脏肥胖呈负相关，比皮下脂肪更甚。
    Kim等报道，虽然ob/ob大鼠脂联素过度表达引起血糖和胰岛素水平正常化及TG和FFA水平的改善，但大鼠由于脂肪细胞增生变得极端肥胖。尽管肥胖，脂肪组织中存在的巨噬细胞很少，符合新的胰岛素敏感的脂肪细胞分化增多。
     脂联素和血管系统
    脂联素对多种组织有作用。例如，有肌肉中，它减轻IR。在动脉中，它减轻动脉粥样硬化和内中膜厚度。它对毛细血管和心脏也有作用。
    脂联素在几个方面减弱炎症作用，它减少人主动脉内皮细胞中TNF-a刺激的E-选择素、血管细胞粘附分子（VCAM-1）和IL-8的表达。它还抑制TNF-a诱导的核因子的活性，防止平滑肌细胞的增殖和移行。脂联素抑制泡沫细胞形成及血小板聚集和T细胞聚集。业已显示，脂联素也是内皮细胞NO合酶的重要调节剂，后者是内皮功能和血管紧张素的主要决定因素。
    结论
    脂肪组织对IR的发生和全身胰岛素敏感性的调节是一个中心因素，它对血管并发症的发生也起着重要的作用。其它组织如肝脏、胰腺、骨骼肌、心脏和大脑中的脂肪组织，具有调节局部和系统过程的能力。脂肪组织块的增加，可引起巨噬细胞浸润和炎症增强。由脂肪组织产生的脂肪细胞因子，可损害胰岛素信号和糖摄取的关键蛋白。此外，它所分泌的脂肪细胞因子，可促进动脉壁内皮细胞功能不全，单核细胞粘附，血管重构和泡沫细胞形成，进而可引起心血管并发症。随着脂肪沉积增加，脂联素水平降低，可引起肥胖相关的血管并发症。（胡世红译）