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https:///10.3390/ijms15046184 近几十年来，肥胖症及其代谢并发症在世界范围内的发病率显著增加。根据世界卫生组织的数据，从1980年到2008年，全球肥胖率几乎翻了一番，2008年，超过10%的20岁及以上的成年人患有肥胖症[1]。基于当前肥胖趋势的预测估计，到2030年，美国将增加6500万肥胖成年人，英国将增加1100万肥胖成年人，因此美国和英国合计将增加600-850万糖尿病病例，570-730万心脏病和中风病例[2]。肥胖患病率的增加也与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率的增加相关。在美洲，非酒精性脂肪性肝病的患病率在美国、伯利兹、巴巴多斯和墨西哥最高，这些国家的肥胖患病率很高[3].肥胖，尤其是腹部肥胖，是代谢综合征的主要潜在危险因素之一[4].肥胖增加了发展各种病理状况的风险，包括胰岛素抵抗、二型糖尿病、血脂异常、高血压和NAFLD(图1).越来越多的证据表明，脂肪组织中的慢性炎症可能在肥胖相关代谢功能障碍的发展中起关键作用[5–7]。  图1、代谢综合征的概念 脂肪组织被认为是活跃的内分泌器官和身体的主要能量储存库[8]。过度肥胖和脂肪细胞功能障碍导致多种脂肪组织衍生的分泌因子(称为脂肪因子)的失调，这些因子可能通过改变葡萄糖和脂质体内平衡以及炎症反应而导致各种代谢性疾病的发生[9,10]。此外，过量的脂肪积累促进游离脂肪酸从脂肪细胞释放到循环中，这可能是调节胰岛素敏感性的关键因素[11,12]。然而，血浆游离脂肪酸水平并不与身体脂肪量成比例增加，因为肥胖受试者每千克脂肪的基础脂肪组织脂解作用低于瘦受试者[13]。这一发现得到了对肥胖受试者脂肪细胞的其他研究的支持[14,15]并与激素敏感性脂肪酶和脂肪甘油三酯脂肪酶的下调有关，脂肪甘油三酯脂肪酶是参与甘油三酯细胞内降解的关键酶14,16–18]。因此，卡普以及其他人 [19]最近提出了循环游离脂肪酸水平和胰岛素敏感性之间的联系在活生物体内需要进一步阐明这种复杂的关系。
 图2、肥胖状态下脂肪组织中炎性脂肪因子的分泌。在肥胖状态下，肥大的脂肪组织导致脂肪因子分泌失调，游离脂肪酸的释放增加。游离脂肪酸和促炎脂肪因子进入代谢组织，包括骨骼肌和肝脏，改变炎症反应和糖脂代谢，从而导致代谢综合征。此外，肥胖诱导脂肪组织从抗炎(M2)巨噬细胞向促炎(M1)巨噬细胞的表型转换。另一方面，脂肪产生的具有抗炎特性的胰岛素增敏脂肪因子，如脂联素，在肥胖状态下会减少。红色箭头表示对肥胖的反应增加(向上)或减少(向下)。ANGPTL angiopoietin-like蛋白质;ASP, acylation-stimulating蛋白质;IL,白介素;单核细胞趋化蛋白MCP-1;NAFLD:非酒精性脂肪性肝病;PAI-1，纤溶酶原激活物抑制剂-1;RBP4，视黄醇结合蛋白4;SAA:血清淀粉样蛋白A;SFRP5，分泌卷曲相关蛋白5;TGF-β，转化生长因子-β;肿瘤坏死因子-α。 肥胖和胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是代谢综合征的一个重要特征，也是二型糖尿病发展的一个主要预测因素。人们早就认识到肥胖与二型糖尿病相关，并且这种联系的主要基础是肥胖诱导胰岛素抵抗的能力。胰岛素抵抗被定义为组织对胰岛素作用的反应能力降低。脂肪组织是胰岛素响应组织之一，胰岛素通过多种机制刺激脂肪组织中甘油三酯的储存，包括促进前脂肪细胞向脂肪细胞的分化，增加来自循环脂蛋白和成熟脂肪细胞中脂肪生成的葡萄糖和脂肪酸的摄取，以及抑制脂解作用53].胰岛素的代谢作用由复杂的胰岛素信号网络介导(图3).当胰岛素与其细胞膜上的受体结合时，胰岛素信号被启动，导致胰岛素受体底物(IRS)蛋白的磷酸化/激活，这些蛋白与两条主要信号通路的激活有关:磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-AKT/蛋白激酶B (PKB)通路和Ras-丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路。PI3K-AKT/PKB途径对于胰岛素的大多数代谢作用是重要的。被胰岛素受体磷酸化的IRS-1通过与其SH2结构域结合来激活PI3K。PI3K产生磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸，一种脂质第二信使，它激活几种磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸依赖性丝氨酸/苏氨酸激酶，包括AKT/PKB。最终，这些信号事件导致葡萄糖转运蛋白4转移到质膜，导致脂肪细胞葡萄糖摄取增加。MAPK途径并不参与介导胰岛素的代谢作用，而是参与刺激胰岛素的促有丝分裂和生长作用。在脂肪组织中，胰岛素也具有抗脂肪分解作用，由此PI3K的激活刺激磷酸二酯酶-3，使得更多的腺苷3′，5′-环一磷酸在脂肪细胞中水解，这反过来限制了脂肪酸从脂肪细胞中的释放。此外，包括脂肪细胞决定和分化因子1/甾醇调节元件结合蛋白-1c (SREBP1-c)在内的转录因子调节负责脂肪细胞分化、脂肪生成和脂肪酸氧化的多个基因的表达。  图3、脂肪组织中胰岛素信号通路示意图。胰岛素与脂肪细胞上的受体结合，触发胰岛素受体底物的磷酸化和激活，形成磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)在膜上的对接位点。当连接时，PI3K将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸转化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸，这是激活磷脂酰肌醇依赖蛋白激酶1的第二信使，并将Akt(也称为蛋白激酶B, PKB)招募到细胞膜上。因此，PI3K-AKT/PKB信号通路调节代谢过程。红色箭头表示PI3K-AKT/PKB信号通路上调(向上)或下调(向下)。ras -丝裂原活化蛋白激酶途径可激活参与细胞生长的基因，从而促进炎症和动脉粥样硬化的发生。IRS-1，胰岛素受体底物;MAPK，丝裂原活化蛋白激酶;PDK，磷酸肌苷依赖性蛋白激酶1;PI3K,磷脂酰肌醇3-kinase;5-bisphosphate PIP2,磷脂酰肌醇4;PIP3, phosphatidylinosit 证据表明脂肪组织在胰岛素抵抗的发展中起作用。如前文所述，脂肪组织释放的游离脂肪酸和各种脂肪因子与异常胰岛素信号有关。有人认为，脂肪酸及其代谢产物，如酰基辅酶a、神经酰胺和双甘油，可以通过促进蛋白激酶如蛋白激酶C、MAPK、c-Jun来损害胰岛素信号传导普通-末端激酶(JNK)和核因子κB激酶β的抑制剂[54].饱和脂肪酸，而不是不饱和脂肪酸，诱导神经酰胺的合成，并且神经酰胺合成的抑制改善了饱和脂肪酸诱导的胰岛素抵抗[55].TNF-α还通过激活鞘磷脂酶(一种催化鞘磷脂水解为神经酰胺的酶)来促进神经酰胺的生成56]，神经酰胺介导脂肪细胞中TNF-α诱导的胰岛素抵抗[57].房子以及其他人 [58]报道，患有二型糖尿病的肥胖受试者的血浆神经酰胺水平升高，并通过激活炎症介质(如TNF-α)而导致胰岛素抵抗。因此，神经酰胺被认为是连接几种代谢应激的介质(即TNF-α和饱和脂肪酸，但不是不饱和脂肪酸)对诱导胰岛素抵抗的作用[55,57]，虽然TNF-α在胰岛素抵抗中的作用有些争议[59].与瘦型受试者相比，肥胖受试者的血浆中出现的全身游离脂肪酸比率更高[60]，并且在脂解抑制剂治疗后血浆游离脂肪酸水平的持续降低与糖尿病肥胖受试者中胰岛素敏感性的改善相关[61].抗脂解药物还降低了瘦对照组、肥胖非糖尿病患者、葡萄糖耐量受损的肥胖受试者的空腹血浆游离脂肪酸水平，并且降低血浆游离脂肪酸水平改善了肥胖受试者的胰岛素抵抗和葡萄糖耐量，而与他们先前存在的胰岛素抵抗的程度无关[62].最近，吉鲁斯以及其他人 [63]报道了脂肪组织脂解的减少改善了胰岛素耐受性和葡萄糖代谢，而不改变脂肪量。肥胖诱导的脂解增加不仅增加了局部细胞外脂质浓度，而且导致脂肪组织中巨噬细胞的积累[64]，这与肥胖受试者的全身性高胰岛素血症和胰岛素抵抗有关[65].事实上，巨噬细胞的募集随着脂肪量的增加而增加54]，脂肪巨噬细胞的表型以及巨噬细胞和其他免疫细胞向脂肪组织的募集在肥胖相关的胰岛素抵抗的发展中起重要作用[66]。 肥胖诱导的胰岛素抵抗还与脂肪组织分泌的细胞因子和其他生物活性物质以及脂肪巨噬细胞的数量增加有关。在肥胖人类和动物的脂肪组织中，有大量巨噬细胞浸润，并且这种募集与肥胖诱导的炎症和胰岛素抵抗的发病机理有关[5,40].脂肪组织产生的大多数炎症因子在肥胖状态下也会增加，并促进与肥胖相关的代谢疾病[67,68]。脂肪组织中的脂肪细胞和免疫细胞(主要是巨噬细胞)是许多炎症蛋白的主要来源[67,68].有两种类型的炎症蛋白:促炎蛋白和抗炎蛋白。许多促炎蛋白，包括MCP-1、TNF-α、IL-6、IL-18、瘦素、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)-1、内脂素、视黄醇结合蛋白4 (RBP4)和血管生成素样蛋白2 (ANGPTL2)，在下文中有更详细的描述。此外，我们简要讨论了两种抗炎脂肪因子脂联素和分泌型卷曲相关蛋白5 (SFRP5)的代谢特性。关于一些脂肪因子，包括TNF-α、抵抗素和SFRP5，临床前研究和临床试验之间存在差异。虽然临床前研究和临床试验之间差异的原因尚不清楚，但这可能是由于多种因素造成的，包括物种差异(例如，动物和人类之间的组织成分和基因谱差异)、结果测量、发病前状况和治疗方法。此外，考虑到促炎和抗炎脂肪因子的广谱性，其在肥胖症中被改变，很可能是脂肪组织和其他组织中许多脂肪因子的相互作用而不是单一脂肪因子的相互作用可能参与代谢失调。还需要进一步的研究来阐明它们在不同条件下的作用。 脂肪组织产生的脂肪因子在胰岛素抵抗中的作用 4.瘦蛋白 5.抵抗素 抵抗素也是一种脂肪细胞特异性分泌的脂肪因子，它在小鼠模型中促进炎症和胰岛素抵抗。肥胖小鼠循环抵抗素水平升高，并与胰岛素抵抗相关116,117]，而抵抗素的缺乏通过增加AMPK的活性和降低肝脏中糖异生酶的表达来保护小鼠免受饮食诱导的高血糖症的影响[118]。此外，抵抗素抑制3T3-L1脂肪细胞中胰岛素信号传导的多个步骤，并诱导胰岛素抑制因子的表达细胞因子信号传导-3 (SOCS-3)，一种已知的胰岛素信号抑制剂，在3T3-L1脂肪细胞和鼠脂肪组织中[119]。然而，关于抵抗素在人类代谢性疾病中的效力，有相互矛盾的报道。几项研究一致报道了抵抗素水平与肥胖、胰岛素抵抗或二型糖尿病之间的密切关系120–124].然而，其他研究表明，循环抵抗素水平和脂肪细胞表达与人类胰岛素抵抗无关[125,126]。与小鼠抵抗素不同，人类抵抗素仅在包括巨噬细胞在内的单核细胞中表达[126]，巨噬细胞衍生的人抵抗素加剧小鼠的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗[127]。 6.PAI-1 PAI-1是纤维蛋白溶解的主要抑制剂，也由脂肪组织中的脂肪细胞以及基质血管细胞(如前脂肪细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和各种免疫细胞)合成，并且其在血浆中的水平在肥胖症和胰岛素抵抗中增加128,129]。的缺陷PAI-1降低高脂饮食小鼠的体重增加，增加总能量消耗，并改善胰岛素抵抗[130]。此外，老鼠缺乏PAI-1促进了脂肪细胞分化并增强了基础葡萄糖摄取以及胰岛素刺激的葡萄糖摄取[131]。PAI-1调节炎症因子(如IL-8和白三烯B4)的表达和单核细胞迁移，其表达受各种细胞因子诱导剂(如香烟烟雾提取物和LPS)的调节132]. 7.内脏脂肪素 内脂素，以前被鉴定为β细胞分化的调节剂，在多种组织和细胞类型中表达，包括淋巴细胞、骨髓、肌肉和肝脏[133]，据报道由脂肪组织，尤其是内脏脂肪组织分泌，并在小鼠中表现出胰岛素样活性[134,135]。内脏脂肪素在小鼠和人类的内脏脂肪组织中高度表达，用内脂素治疗增强了脂肪细胞和肌细胞的葡萄糖摄取[134].然而，一些研究未能证实内脂素主要在内脏白色脂肪组织中表达[136–139]和的表达内脏脂肪素与肥胖有关[136,139,140]。此外，几项研究报道，肥胖和二型糖尿病患者的循环内脂素水平较高，并与胰岛素抵抗呈正相关[139–141]。然而，血清内脂素的水平和表达内脏脂肪素与糖代谢或胰岛素抵抗无关[137,142]。最近的一项研究表明，在糖尿病大鼠中，中枢内脂素改善下丘脑胰岛素信号传导，增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌和β细胞质量，而不改变血清内脂素水平[143]。四通以及其他人 [144]报道，尽管与人体胰岛素抵抗无关，但血清内脂素水平与血清IL-6和IL-6水平正相关C-反应蛋白，已知是促炎标记物。因此，需要进一步的研究来阐明内脂素在肥胖诱导的胰岛素抵抗的发病机制中的作用。 8.RBP4 RBP4是一种肝细胞合成的蛋白质，参与体内维生素A(视黄醇)的转运[145]。最近，有人提出RBP4也由脂肪细胞分泌并影响胰岛素敏感性[146]。在肥胖和胰岛素抵抗的状态下，与皮下脂肪组织相比，RBP4优先由内脏脂肪组织产生，因此它与腹内脂肪组织扩张有关[147].的表达RBP4在胰岛素抵抗小鼠的脂肪组织中增加，并且脂肪组织RBP4mRNA表达与血清RBP4水平的变化相关[147]。在原代人脂肪细胞中，RBP4抑制胰岛素诱导的IRS-1和ERK1/2的磷酸化，这可能涉及营养感知与胰岛素信号的整合[148]。临床研究还报告了循环RBP4水平与肥胖、葡萄糖耐量异常或二型糖尿病受试者以及非肥胖受试者的胰岛素抵抗相关[149,150]。连同肥胖和胰岛素抵抗的标记物，RBP4与炎症因子相关联[151]。几个RBP4基因变异与肥胖和胰岛素抵抗相关[152–154]。然而，在几项临床研究中，循环RBP4水平与肥胖和胰岛素抵抗无关[155,156]。此外，一些研究表明，血清RBP4水平和乳腺癌细胞的表达之间没有相关性RBP4脂肪组织中[155,157].因此，人类脂肪RBP4表达、循环RBP4水平、肥胖和胰岛素抵抗之间的关系需要在未来的研究中进行评估。 9.血管生成素L2 ANGPTL2最近被确定为脂肪细胞衍生的炎症介质，可促进炎症和胰岛素抵抗[158]。的表达血管生成素L2在脂肪组织和循环中，饮食诱导的肥胖小鼠的ANGPTL2水平高于对照小鼠，并且ANGPTL2的循环水平与小鼠的肥胖、胰岛素抵抗和炎症密切相关[158].的缺陷血管生成素L2改善饮食诱导的肥胖小鼠的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗，而其在脂肪组织中的过度表达促进小鼠的炎症和胰岛素抵抗[158]。ANGPTL2还与人类的肥胖症和炎症密切相关[158]。最近，土井以及其他人 [159]报道，循环ANGPTL2水平与人类二型糖尿病的发展呈正相关，这种关系独立于二型糖尿病的其他风险因素，包括高敏感性C-反应蛋白水平。需要进一步的研究来确定人类脂肪ANGPTL2表达与二型糖尿病发展的关系。 10.【医学】脂联素 脂联素是一种众所周知的脂肪特异性脂肪因子，可产生胰岛素增敏作用。肥胖受试者的脂联素水平较低，在动物模型中用脂联素治疗可增加胰岛素敏感性。脂联素在肥胖和胰岛素抵抗的受试者中比在瘦受试者中更低，并且与更高程度的胰岛素敏感性和更低的脂肪相关肿瘤坏死因子-α表达式的缺陷。脂联素诱导胰岛素抵抗，而过度表达脂联素改善小鼠的胰岛素敏感性和葡萄糖耐量[163]。据报道，脂联素受体，脂联素受体 (脂联素受体)1和AdipoR2降低肥胖相关的胰岛素抵抗，并介导脂连蛋白的抗代谢作用164]。 11.SFRP5 SFRP5是一种新的脂肪因子，具有胰岛素增敏和抗炎特性，对代谢功能障碍具有有益作用[165]。SFRP5基因和蛋白在脂肪组织中的表达水平高于在其他组织中的表达水平，特别是，基因表达局限于脂肪细胞而不是基质血管细胞[165]。的缺陷SFRP5与对照组小鼠相比，喂食高热量食物的小鼠胰岛素敏感性受损，患NAFLD的风险增加，脂肪炎症加重，尽管SFRP5-缺陷小鼠在常规饮食中没有表现出可检测的表型变化[165]。相反，施用SFRP5改善肥胖和糖尿病小鼠的代谢功能并减少脂肪炎症。在中观察到的代谢功能障碍SFRP5-缺陷小鼠与脂肪组织中巨噬细胞积聚增加和促炎细胞因子产生增加有关[165]。此外，在SFRP5-缺陷小鼠，JNK1损失逆转受损的胰岛素敏感性和增加的脂肪炎症[165]，表明缺乏SFRP5通过激活脂肪组织中的JNK1促进肥胖诱导的炎症和代谢功能障碍。临床研究还表明，在糖耐量受损和二型糖尿病的成年受试者中，SFRP5的血浆水平低于正常糖耐量受试者，其水平与体重指数(身体质量指数)、腰臀比和HOMA胰岛素抵抗指数(IR)呈负相关166,167]。此外，循环SFRP5与肥胖儿童的肥胖和代谢综合征相关，其水平在体重减轻后升高[168]。然而，卡斯滕森以及其他人 [169]报道了健康和肥胖受试者的血清SFRP5水平与葡萄糖稳态或胰岛素抵抗参数之间的正相关。未来的临床研究需要确定脂肪SFRP5在控制肥胖相关的葡萄糖稳态和胰岛素敏感性异常中的作用。 肥胖和血脂异常 肥胖也与血脂异常患病率增加有关。血脂异常是血液中脂质的异常量，例如胆固醇和甘油三酯，并且是广泛接受的心血管疾病的危险因素。肥胖相关的血脂异常的主要特征是血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白(HDL)水平降低以及低密度脂蛋白(LDL)组成异常(图4).与肥胖相关的血脂异常的最重要的促成因素可能是通过脂解从脂肪组织，特别是内脏脂肪组织中不受控制地释放脂肪酸，这导致脂肪酸向肝脏的输送增加和极低密度脂蛋白(VLDL)的合成。游离脂肪酸水平的增加可降低脂肪组织和骨骼肌中脂蛋白脂肪酶(LPL)的mRNA表达或活性，肝脏中VLDL合成的增加可抑制乳糜微粒的脂解，从而促进高甘油三酯血症[170–172].高甘油三酯血症进一步触发胆固醇酯转移蛋白介导的富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL，即时密度脂蛋白)和相对富含胆固醇酯的脂蛋白(LDL，HDL)之间的甘油三酯与胆固醇酯的交换，这导致HDL-胆固醇浓度降低和LDL中甘油三酯含量减少173].低密度脂蛋白中增加的甘油三酯含量被肝脂肪酶(HL)水解[173]，导致小而密的低密度脂蛋白颗粒的形成，从而增加患心血管疾病的风险[174].几十年来，在临床实践中，LDL胆固醇一直是评估心血管风险的基础指标，通常使用Friedewald公式进行估算[175]。由于该公式是基于总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇的测量值计算的，因此Friedewald公式的准确性取决于这些值的准确性。因此，最近，Friedewald方程的局限性和错误并没有被临床医生很好地理解，尽管已经被很好地证明。目前，有几种基于选择性去污剂或其他消除方法的LDL胆固醇均相分析，以从LDL中分离乳糜微粒、VLDL和HDL176]。还开发了一种用于测量小而密的LDL胆固醇的均相测定法[177]。小而密的LDL胆固醇浓度的选择性测量对于评估个体的实际致动脉粥样化风险是至关重要的，因为小而密的LDL胆固醇的高浓度与心血管疾病的高患病率密切相关178]。里索以及其他人 [179]表明在代谢综合征事件受试者中，小而密的低密度脂蛋白的预测作用超过了传统的心血管危险因素，国家胆固醇教育计划-成人治疗专家组III已经接受SD-低密度脂蛋白作为一种新的心血管危险因素。  图4、肥胖患者血脂异常的机制。脂肪组织通过脂肪分解释放的游离脂肪酸(FFA)增加，可导致FFA向肝脏的运输增强。FFA的增强导致肝脏中甘油三酯(TG)和极低密度脂蛋白(VLDL)的产生增加，并抑制脂肪组织和骨骼肌中的脂蛋白脂肪酶，从而促进高甘油三酯血症。此外，肝脏VLDL的增加可以抑制乳糜微粒的脂解，这也有助于高甘油三酯血症。VLDL中的TG被胆固醇酯转运蛋白从低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)转化为胆固醇酯，生成富含TG的LDL和HDL。LDL和HDL中的TG被肝脂肪酶水解，产生小而密的LDL和HDL。HDL浓度的降低和小而密的LDL颗粒的形成与心血管疾病的高风险有关。红色箭头表示对肥胖的反应增加(向上)或减少(向下)。CE、胆甾醇酯;CETP，胆固醇酯转运蛋白;FFA，游离脂肪酸;高密度脂蛋白,高密度脂蛋白;霍奇金淋巴瘤,肝脂肪酶;低密度脂蛋白、低密度脂蛋白;LPL、脂蛋白脂肪酶;TG,甘油三酸酯;极低密度脂蛋白VLDL。 脂肪细胞大小被认为是决定脂肪组织对血脂异常贡献程度的重要因素。脂肪细胞的增大与脂肪分解的增加有关[180]，这导致循环游离脂肪酸水平的进一步增加及其向肝脏的输送，从而增加甘油三酯的合成。随着肝脏中甘油三酯的合成，游离脂肪酸向肝脏的输送增加，加剧了胰岛素抵抗，从而促进了血脂异常。与瘦受试者相比，肥胖受试者具有更高的全身脂肪酸释放，因为他们的脂肪量更大，尽管他们每千克脂肪的基础脂肪组织脂解更低[13]。最近的一项研究报告了在肥胖受试者中内脏脂肪细胞(而非皮下脂肪细胞)增大与血脂异常之间的关联，而与身体成分和脂肪分布无关[181].在二型糖尿病患者中也发现了内脏脂肪组织和血脂异常之间的关系[182]。内脏脂肪组织的含量与极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白的数量呈正相关，即使控制了身体质量指数和皮下脂肪组织的分布182]。内脏脂肪组织的扩张也与较大的VLDL颗粒以及较小的LDL和HDL颗粒有关，它们在胆固醇逆向转运中转移胆固醇酯的能力较低，并预测动脉粥样硬化182]。内脏脂肪组织比皮下脂肪组织具有更高的脂肪分解率，游离脂肪酸通过门静脉直接输送到肝脏[183]。独立于全身脂肪，扩张的内脏脂肪组织与高肝甘油三酯脂肪酶活性正相关[184].大量的内脏脂肪组织也与HL活性增加正相关[185]这与增加心血管风险有关[174]。 许多脂肪产生的炎症分子，包括TNF-α、IL-6、IL-1、血清淀粉样蛋白A (SAA)和脂联素，以及脂肪巨噬细胞的数量也在血脂异常的发生中起重要作用。如前文所述，与瘦对照组相比，肥胖受试者具有更高水平的巨噬细胞渗入脂肪组织，导致参与血脂异常发病机制的促炎细胞因子和循环游离脂肪酸水平升高。巨噬细胞向内脏脂肪组织的浸润与肥胖患者的循环甘油三酯水平正相关，并且已经发现与血浆HDL胆固醇水平负相关[186]。此外，在皮下脂肪组织中，巨噬细胞特异性标记物(CD68)与血浆游离脂肪酸以及LDL水平正相关，与HDL水平负相关[69]。此外，炎症可改变高密度脂蛋白的大小、组成和功能，从而导致胆固醇逆向转运受损以及载脂蛋白、胆固醇代谢相关酶、抗氧化能力和三磷酸腺苷结合盒A1依赖性流出的平行变化[187]。几种脂肪因子也刺激脂肪细胞中的脂解作用[188,189]并降低富含甘油三酯的颗粒的清除率[190–192]。例如，在脂肪细胞中，IL-6和TNF-α增强脂肪分解并抑制LPL的活性，后者是分解代谢和清除富含甘油三酯的脂蛋白的关键调节酶[188,189,191,192]。 脂肪组织产生的脂肪因子在血脂异常中的作用 1.细胞因子 TNF-α最初被鉴定为在细菌感染的动物中诱导高甘油三酯血症的因子[193].与健康对照相比，高脂血症患者的血浆TNF-α水平较高，并与VLDL甘油三酯的浓度呈正相关194].这些作用与促进肝脏甘油三酯的合成和分泌有关[195]以及抑制LPL [196].此外，TNF-α通过损伤动物的肝脏胰岛素信号直接促进含肝脏载脂蛋白(apo) B100的VLDL的过量产生[197]。像TNF-α一样，IL-6也与高甘油三酯血症有关。患有高甘油三酯血症的受试者具有更高的IL-6和TNF-α产生能力[198,199]，并且血清甘油三酯水平的增加与IL-6水平的增加相关联[200]。相反，当抗炎细胞因子(IL-10)水平增加时，血浆甘油三酯水平也增加[201]。与TNF-α一起，促炎细胞因子如IL-6、IL-1、IFN-α和IFN-γ刺激HepG2细胞中甘油三酯的合成[202]和/或促进脂肪细胞中的脂解作用[188,189]。此外，IL-1、IL-6和IFN-α以及TNF-α降低LPL活性在活生物体内和在试管内 [190–192]。 健康受试者和心血管疾病患者的血清促炎细胞因子(包括TNF-α和IL-6)水平与血清HDL-胆固醇水平呈负相关[203–205]，而抗炎细胞因子(IL-10)浓度和血浆HDL-胆固醇水平之间存在正相关关系[201]。施用促炎细胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-1，也能降低肿瘤细胞的表达。载脂蛋白A1在动物肝细胞和血浆中[190,206].载脂蛋白A1是血浆中高密度脂蛋白的主要蛋白成分，低浓度载脂蛋白A1是心血管疾病存在和严重程度的独立预测因子[207]。 与HDL胆固醇相反，促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-6和IL-1，通过激活胆固醇合成增加动物体内循环总胆固醇和LDL-胆固醇水平[190,208–210]，而增加的IL-10水平与高水平的总胆固醇和LDL胆固醇负相关[201].促炎细胞因子(TNF-α、转化生长因子-β或IL-1)不仅促进清道夫受体和LDL受体对脂蛋白的摄取，而且抑制三磷酸腺苷结合盒转运体A1 (ABCA1)介导的胆固醇向HDL的流出，这可能有助于脂质沉积和泡沫细胞的形成[211–213].此外，在缺乏细胞外脂肪酸的情况下，TNF-α增加大鼠肝细胞培养物中载脂蛋白B的分泌214]。据报道，与循环HDL-胆固醇水平相比，循环载脂蛋白B水平是冠状动脉疾病的一个强有力的预测指标[215]。此外，在HepG2细胞中，细胞因子(TNF-α、IL-6和IL-1)的处理刺激肝脏产生和分泌磷脂酶A2 加速动脉粥样硬化的发展。 2.澳大利亚标准学会 SAA是一种可以取代载脂蛋白A1成为高密度脂蛋白主要载脂蛋白的载脂蛋白218].SAA存在于人类的脂肪组织和肝脏中34,219]，并且小鼠主要在脂肪细胞中表达它[220].的表达澳大利亚标准学会肥胖受试者的脂肪组织和循环中的SAA水平高于瘦受试者，并且通过热量限制而降低[219].许多研究表明SAA在炎症过程中的作用[221,222].用SAA治疗增加前脂肪细胞和脂肪细胞中促炎细胞因子IL-6和TNF-α的表达在试管内 [221,222].此外，SAA通过抑制HDL结合和清道夫受体SR-BI介导的选择性脂质摄取来影响HDL胆固醇的代谢223]，一种调节细胞从HDL摄取胆固醇酯的HDL受体，从而促进胆固醇从外周到肝脏的逆向转运过程[224].刘易斯以及其他人. [225提示SAA可能是动脉粥样硬化的一个潜在贡献者，它通过介导富含SAA的高密度脂蛋白在血管蛋白多糖中的滞留，而不依赖于对血浆脂蛋白的不利影响。因此，SAA表达的增加可以通过影响HDL结构和功能以及炎症来促进血脂异常。 3.脂联素 脂联素对脂质代谢具有有益作用，并且还作为血管保护性脂肪因子发挥作用[226].血浆脂联素水平与甘油三酯呈负相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关71].与对照组相比，脂联素水平降低与血脂异常和心血管疾病相关[227,228].脂联素通过激活肝脏和骨骼肌中的AMPK来刺激脂肪酸氧化和葡萄糖利用，这与脂联素对脂蛋白代谢以及胰岛素敏感性的许多积极作用有关[229].脂联素还诱导LPL的活化，从而提高极低密度脂蛋白的清除率并降低血浆甘油三酯水平[230].此外，在患有二型糖尿病和正常对照的受试者中，低水平的脂联素与HL活性增加相关，这可能是HDL胆固醇水平降低的原因[231].最近，松浦以及其他人. [232]报道了脂联素增加了HepG2细胞中apo A1的mRNA表达和分泌以及ABCA1 mRNA和蛋白表达，这表明脂联素可能增加了肝脏中HDL的组装。在…里【医学】脂联素-敲除小鼠，血浆和肝脏apo A1蛋白水平以及肝脏ABCA1基因和蛋白表达显示与野生型小鼠相比降低233].最近，常以及其他人 [234提示低脂联素血症可能是多囊卵巢综合征患者血脂异常的一个有用标志，多囊卵巢综合征患者血脂异常的风险增加。 肥胖与非酒精性脂肪肝 NAFLD是目前最常见的慢性肝病[235]，其发病率随着肥胖症发病率的上升而增加[3,236].超过三分之二的NAFLD患者肥胖237].NAFLD的特点是肝损伤的两个步骤:(1)甘油三酯在肝脏中的积聚(肝脂肪变性)和(2)炎症和随后的纤维化(非酒精性脂肪性肝炎，NASH) [238].“两次打击”假说被广泛接受来解释NAFLD的发展以及从单纯脂肪变性到NASH的进展[239].“第一击”是肝脏脂质的积累，“第二击”促进肝细胞损伤、炎症和纤维化。许多因素，包括促炎细胞因子、脂肪因子、线粒体功能障碍、氧化应激和随后的脂质过氧化，引发了第二次打击239].经典的“两次打击”假说现已被“多次打击”假说所修正，这是由于涉及复杂的因素和相互作用，导致脂质失调、脂肪因子失衡、脂肪炎症、氧化应激、胰岛素抵抗和NAFLD [240,241] (图5).在“多击”假说中，脂代谢失衡和胰岛素抵抗被认为是“第一击”。由胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症通过增加重新肝脏脂肪生成、游离脂肪酸氧化减少、肝脏VLDL分泌减少以及由于脂肪组织的脂肪分解增加导致游离脂肪酸流出增加。脂肪变性发展后，肝脏变得更容易受到“多重打击”，包括肠源性细菌毒素、脂肪因子/细胞因子失衡、线粒体功能障碍、氧化损伤、肝细胞凋亡失调、受损细胞器释放促纤维化因子和促炎介质以及肝星状细胞和库普弗细胞活化。这些多重因素可能共同刺激炎症、凋亡和纤维化，最终导致进行性肝病。  图5、NAFLD发病机制的多重冲击假说。胰岛素抵抗、脂质代谢失调等“初击”导致单纯性脂肪变性发展，使肝细胞易遭受“多击”，包括肠道源性细菌毒素、脂肪细胞因子失衡、线粒体功能障碍、氧化损伤、肝细胞凋亡失调、促纤维化因子和促炎症介质的激活和肝星状细胞的激活，最终导致NASH和肝硬化。红色箭头表示上调(向上)或下调(向下)对胰岛素抵抗的反应。 当通过增加脂肪酸输入或从头脂肪酸合成的脂质流入超过通过脂肪酸氧化或甘油三酯输出的肝脏脂质清除能力时，通常发生肝脏中过度的脂质积累[242,243]。最近的研究已经证实重新脂肪生成是NAFLD患者的一个显著特征[244]。如前文所述，脂肪组织被认为是进入门静脉循环的游离脂肪酸和其他因子的来源[183,245]。膨胀的脂肪组织促进巨噬细胞浸润和许多与胰岛素抵抗密切相关的促炎性趋化因子、细胞因子和脂肪因子的分泌[5,6,40]。胰岛素抑制脂解的失败导致脂肪组织中游离脂肪酸的释放增加[246,247]。脂肪组织，尤其是内脏脂肪组织中的脂肪分解增加13,180,248]，增加通过门静脉直接流入肝脏的游离脂肪酸[246]。来自增大的脂肪组织的游离脂肪酸随后被肝细胞吸收，导致肝脏胰岛素清除率降低，循环胰岛素水平进一步增加[53].在肝脏中，游离脂肪酸促进葡萄糖生成和甘油三酯合成增加，并削弱胰岛素对肝脏葡萄糖输出的抑制作用[53]。此外，游离脂肪酸是膜结合TLR4的配体，可以促进炎症[24,28].然而，仍然不清楚门静脉引流的脂肪组织在多大程度上影响肝脏脂肪变性。在正常体重受试者中，内脏脂肪组织脂肪分解对肝脏游离脂肪酸输送的贡献仅为5%–10 %,而在腹内肥胖受试者中则高达25 %[245];然而，在禁食状态下，肝脏脂肪酸主要来源于循环游离脂肪酸[249]并且餐后门静脉游离脂肪酸向肝脏的递送增加[250].然而，无论游离脂肪酸的来源如何，游离脂肪酸流入的增加是促进肝脏中脂质积累的关键因素[247,251]。 在肥胖状态下，炎症脂肪组织分泌的促炎和抗炎因子也与NAFLD相关[247].其中，脂联素被认为可以保护肝脏免受脂肪变性和炎症的影响。在肝脏中，脂联素增加胰岛素抑制葡萄糖产生和葡萄糖输出的能力[160]。此外，它通过下调脂肪生成转录因子来抑制肝脏脂肪生成，SREBP1-c [252]并通过激活AMPK促进肝脏中的葡萄糖利用和脂肪酸氧化229]。这些发现得到了研究的支持，在这些研究中，给予肥胖小鼠的重组脂联素不仅改善了肝肿大、肝脂肪变性和炎症，还使丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常化，这是肝损伤的敏感指标，通常用作NAFLD的替代标记物[254]。除了其代谢作用，脂联素还具有抗炎活性，可能会保护肝脂肪变性向纤维化的进展。在KK-Ay肥胖小鼠中，脂联素通过降低肿瘤坏死因子-α水平和激活细胞因子来减轻脂多糖诱导的肝损伤过氧化物酶体增生物激活受体 (受体)α在肝脏中[255].此外，四氯化碳诱导的肝纤维化在脂联素而在用四氯化碳治疗的野生型小鼠中，注射脂连蛋白减轻了肝纤维化256]。根据动物研究，许多临床研究表明脂联素在NAFLD中具有保护作用。NAFLD患者的循环脂联素水平低于健康对照组[257]并与健康受试者的肝功能指标呈负相关[258]。类似地，低脂联素水平预测肥胖受试者的肝脂肪变性和肝损伤酶水平升高[259].此外，表达脂联素及其受体(AdipoR2与单纯性脂肪变性患者相比，NASH患者的肝脏中的260].基因编码的多态性AdipoR1也与人类肝脏脂肪变性有关[261]. 瘦素被认为是NAFLD的另一个关键调节因子。它直接刺激AMPK，后者参与激活脂质氧化，如β-氧化和糖酵解，以及抑制脂肪生成[262].的表达SREBP1-c在瘦素无反应的fa/fa Zucker糖尿病性肥胖大鼠的肝脏中增加263]，并输注腺病毒-瘦蛋白不仅减少肝脏甘油三酯的合成，而且通过下调β-葡萄糖氧化酶SREBP1-c和上调PPARα [264]。此外，在人类中已经观察到血清瘦素水平和肝损伤之间的负相关性[265].相反，一些临床研究报道，循环瘦素浓度与高血清ALT或肝脂肪变性正相关，独立于身体质量指数和体脂质量[266,267]。瘦素也增加肝纤维化，而瘦素缺乏瘦蛋白与动物模型中肝损伤的减少有关[268].瘦素增强枯否细胞中促纤维化细胞因子(转化生长因子-β1)的表达269,270]并通过激活肝星状细胞和刺激α-平滑肌肌动蛋白、胶原和金属蛋白酶组织抑制剂1的产生而对肝纤维化具有直接作用[267,269]。据报道，瘦素是一种有效的肝星状细胞有丝分裂原，并抑制肝星状细胞凋亡，从而促进肝纤维化的发病机制270]。 在动物模型中，抵抗素还调节肝脏中的葡萄糖和脂质代谢，并作为肝脏胰岛素抵抗的介质。NAFLD患者循环中抵抗素水平增加271,272].当NAFLD患者按肝组织学划分(纯脂肪肝和...相对NASH)，NASH患者血清抵抗素水平高于单纯性脂肪肝患者，并与NASH评分呈正相关，NASH评分是一项考虑肝活检中坏死、炎症和纤维化并反映疾病严重程度的指标。然而，抵抗素在人类中的作用仍然不确定。此外，TNF-α不仅介导NAFLD的早期阶段，而且介导动物和人类肝脏损伤向更晚期阶段的过渡，这表明TNF-α被认为在NASH/NAFLD的发展中起关键作用[273–275].此外，IL-6和TNF-α增加肝脏中SOCS的表达，这与肝脏SREBP-1c表达和胰岛素抵抗的增加有关[276].在脂肪组织中也观察到了促酰化蛋白和血管紧张素原，在肥胖受试者中血管紧张素原水平增加[277–279].非酒精性脂肪性肝病患者促酰化蛋白水平与胰岛素抵抗相关277]，血管紧张素II拮抗剂已被证明可改善NAFLD患者的肝功能测试结果，并在动物模型中减轻纤维化[280]。 结论 肥胖，尤其是内脏型肥胖，与代谢紊乱有关，如胰岛素抵抗、血脂异常和NAFLD。脂肪组织增大导致巨噬细胞浸润和脂肪组织分泌的促炎和抗炎因子失衡，从而导致炎症加剧、胰岛素敏感性受损和脂质代谢失调。过量的游离脂肪酸也有助于肥胖诱导的代谢并发症的发生和发展。脂肪组织可以通过产生游离脂肪酸和许多促炎和抗炎因子来影响许多其他组织，包括肝脏、骨骼肌和心脏，因此在胰岛素抵抗、血脂异常和NAFLD的发病机理中具有关键作用。虽然因果关系还没有确定，但是现有的证据已经为脂肪组织在代谢综合征中的关键作用提供了很好的见解。因此，进一步阐明脂肪组织释放的生物活性物质的功能和机制将有助于更好地了解肥胖相关代谢综合征的发展，并可能为预防或治疗肥胖及其代谢并发症提供新的治疗方法。此外，关注每个脂肪因子信号通路如何与脂肪组织和其他组织中由其他因子激活的多个细胞内信号级联反应整合也是值得的。 参考文献：略 https://www./1422-0067/15/4/6184/htm# |
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