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自从1951年开始外用氢化可的松以来,糖皮质激素的临床应用逐渐广泛,同时其相应的副作用也引起医务工作者的重视。1955年首例报道关于外用氟氢可的松出现的副作用,随后国内外文献相继有相关报道,特别是国内激素制剂的不规范使用,使激素依赖性皮炎发病率不断上升。
一、激素依赖性皮炎概况 激素依赖性皮炎，即糖皮质激素依赖性皮炎，为长期外用糖皮质激素或含糖皮质激素制剂后，一旦停用，导致接触部位发生皮炎或使原有皮肤病包括皮炎复发、加重，迫使患者继续使用糖皮质激素而产生的一种顽固复杂性皮炎，发生于面部者，也称面部糖皮质激素依赖性皮炎。 近10余年来,糖皮质激素依赖性皮炎在我国已极为常见,但其发病机制尚未完全清楚,且相关基础研究较少,目前也未制定统一的命名、概念、诊断标准、疗效评判标准以及临床分型,治疗多以综合治疗为主。
二、激素依赖性皮炎症状与诊断 激素依赖性皮炎在国内皮肤科似乎有滥用此诊断的现象。如果某一面部皮炎外用激素有效，但停用激素数天后症状复发加重，就诊断为“激素依赖性皮炎”,这显然是不严谨的。界定“激素依赖性皮炎”首先要了解“药物依赖”的概念。世界卫生组织将药物依赖性分为心理性依赖和生理性依赖：凡能引起令人愉快意识状态的任何药物（如可卡因）可引起心理性依赖；患者反复应用某种药物造成一种适应状态，停葯后产生戒断症状(withdraw syndrome),使人非常痛苦，甚至危及生命，称之为生理性依赖(physicaldependence)。显然，激素引起的依赖性皮炎应该属于生理性依赖，患者在停用激素以后应该具有非常难受的戒断症状。 （一）、激素依赖性皮炎的常见的诱发因素已被认知，包括：（1）使用强效糖皮质激素时间＞20天；（2）低、中效糖皮质激素＞2个月；（3）长期使用含激素化妆品。 （二）、激素依赖性皮炎判断三要素： 中南大学湘雅医院谢红付教授提出激素依赖性皮炎的诊断三要素为： 1、有下列3种皮损：玫瑰痤疮样皮损、接触性皮炎样皮损或湿疹样皮损； 2、 难受的3联症状：明显瘙痒，明显灼热和明显干燥感； 3、 3-8周以上外用糖皮质激素药物或成分不明护肤品。 1、有不舒服的症状，停用激素药或者可疑产品后原有皮肤症状加重。 2、使用某种化妆品时皮肤非常好，但是停用以后皮肤变得非常差，或者出现皮肤红斑、肿胀等。
三、激素依赖性皮炎的发病机理和组织病理学 （一）、“激素依赖性皮炎”是皮肤科的新疑难题，因多发生于面部，故常称面部糖皮质激素依赖性皮炎。 1、皮肤生理功能改变对激素依赖性皮炎的可能发病机制 （1）皮肤对激素的反应性下降。研究发现，激素依赖性皮炎患者表皮内GR-α(糖皮质激素受体-α)密度增高，但其与糖皮质激素的亲和力下降，依赖增加激素用量，从而导致激素依赖性皮炎的发生。另外，长期外用糖皮质激素导致糖皮质激素受体产生受体脱敏现象(receptor desensitization，指长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降现象)，无论是其产生的特异性和非特异性受体脱敏都可能与激素依赖性皮炎的发生有重要相关。 （2）外用激素刺激真皮血管内皮细胞，一旦停药后，激素的血管收缩作用解除，便出现毛细血管异常扩张，是激素依赖性皮炎症状发生的机理之一。见图1。 外用糖皮质激素能抑制成纤维细胞增殖，减少胶原和酸性粘多糖的合成，胶原的原纤维间黏附力减弱，加速皮炎发生及加重症状。外用糖皮质激素时，胶原合成可能比降解过程对激素更敏感。由于胶原减少致血管显露，使皮炎加重和复杂化。
（3）长期大量外用强效或超强效糖皮质激素制剂，持续过量激素通过透皮系统吸收，可导致糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)抑制，以致皮炎只能依赖外源激素的治疗而使激素依赖性皮炎发生。见图2。 图2 长期大量糖皮质激素应用影响HPA，可能与激素依赖性皮炎相关。
（4）糖皮质激素外用使皮肤屏障功能受损。皮肤屏障功能受损则可活化白介素-6(IL-6)，IL-1α、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、粒细胞集落刺激因子(GSF)等炎性细胞因子，进一步诱发、加重皮肤炎性反应。
2、外用糖皮质激素可抑制皮肤巨噬细胞功能，影响朗格汉斯细胞的作用，溶解淋巴细胞，从而使皮肤表面局部免疫功能降低，促进面部皮肤中酵母菌及其他致病微生物的过度繁殖，导致微生物产生大量(超)抗原。当外用激素免疫抑制作用突然消失后，(超)抗原介导的免疫反应会因细胞介质的释放而被激活，同时，释放炎症介质，从而加速皮炎的发生和加重皮肤表面的炎性反应。见图3。 图3 微生物感染对激素依赖性皮炎发生的可能作用
3、激素依赖性皮炎可能与轴突反射有关Drummond等发现，皮肤出现针刺样疼痛与其疼痛神经纤维激活相关，而面部轴突反射所致血管舒张可导致面部潮红。激素依赖性皮炎患者皮肤潮红是否存在上述变化有待进一步证实。
（二）、激素依赖性皮炎皮肤组织病理表现 激素依赖性皮炎皮肤组织病理随疾病的时期和严重程度而变化。表皮可见湿疹样的变化、轻微的棘层增厚、细胞间水肿和角化不全、小静脉扩张、血管周围淋巴细胞浸润、毛囊周围水肿伴炎症细胞浸润,有时可见毛囊脓肿溃疡,腔内可见大量多形核白细胞。弹性纤维退化变性,偶可见蠕形螨虫,还可见弥散的肥厚的结缔组织,伴随皮脂腺的增生。
1、表皮和真皮变薄 局部长期外用激素,激素抑制细胞DNA合成和有丝分裂,抑制角质形成细胞的增殖和分化。激素通过干扰表皮的分化,导致透明角质层颗粒形成减少最终使角质层变薄。研究表明，用强效激素连续封包6周后发现表皮变薄,只有2～3层表皮细胞,表皮细胞形态结构不规则,角质层几乎完全缺失。 同时,激素的抗有丝分裂作用使蛋白合成减少,研究发现局部外用丙酸氯倍他索3周后角质层蛋白含量下降,抑制成纤维细胞的增殖和分化,胶原合成减少,致真皮变薄。 潘炜华等用香猪动物建立激素依赖性皮炎模型研究发现,外用任何强度的糖皮质激素,均可能在用药35天以后出现不同程度的上皮萎缩变薄,并随用药时间的延长,上皮萎缩加重,萎缩程度和激素强度成正比。
2、表皮屏障功能受损 激素抑制其他皮肤细胞的增殖和分化。研究发现,即使短期应用激素3天,也可导致板层状小体的生成和分泌下降,相应分泌的表皮细胞间的胆固醇、游离脂肪酸、神经酰胺减少,细胞外薄层状的双分子层减少,这些皮肤结构的变化最终使脂类合成受抑制,并能导致角质层下层的角化颗粒减少。激素诱导的角质层的完整性和内吸力异常与角质层中的角化粒减少有关。角质层的完整性和内吸力异常使皮肤对外界的敏感性增加。 角质层是由角质层细胞和细胞间丰富的脂质来提供屏障功能。角质层厚度变薄,板层状小体数量和角质层的脂质减少,使表皮屏障功能受损,经皮水分丢失增加。
3、毛细血管扩张 由于血管壁的胶原纤维间黏附力减弱可导致血管变宽,真皮胶原的减少而导致表面的血管显露。也可能由于类固醇使血管收缩而导致局部代谢产物如(NO)堆积,停药后便出现毛细血管扩张。效力越强的激素收缩血管的作用越强,长期使用会引起小血管舒缩功能失调,毛细血管扩张。
四、激素依赖性皮炎的对策 现在医院皮肤科就诊的过敏性皮肤病患者中，激素依赖性皮炎患者越来越多。对于许多经验不足的医生来说，他们百思不得其解，以为是“皮炎平”广告惹得祸。实际上美容院和微商、电商才是大量新增患者的制造者。“假修复”、“假调肤”、换肤、“汞”霜美白肆意横行，是产生这些现象的主要原因。 在目前中国美容业混乱的现状下，激素依赖性皮炎已经成为美容院“美女”顾客挥之不去梦魇，而这些“美女”客户还“蒙在鼓里”。 由于本病易反复，常引起患者烦躁、焦虑、情绪悲观。因此。应让患者充分了解疾病是可以治愈的，以减少患者的恐惧，增强治疗的信心。但由于疗程相对较长。应指导患者需有配合医师治疗的思想准备，以取得患者的信任和合作。
目前两类人容易发生激素依赖性皮炎。 一是慢性皮肤病患者。比如脂溢性皮炎、湿疹、神经性皮炎、瘙痒症等，病情长期不愈，患者往往不在医生的指导下，长期自行用药控制病情（一般为1个月左右），造成严重的激素依赖性皮炎，治疗起来颇为棘手。 - 二是美容院的顾客。许多所谓的“修复产品”里面含有激素成分，能快速抗敏，快速消炎，引得许多爱美的女性争相购买，并长期使用。殊不知，在正常的皮肤上长期使用激素药膏，虽然初用时感觉良好，但时间一长（三周以上）便可产生了激素依赖性皮炎。
（一）治疗前 心理情绪定成败：心理情绪在激素依赖性皮炎的治疗中是功败垂成的决定性因素。急于求成者往往以失败而告终，所以，应该知道治疗此病非一朝一夕之功，即使受尽千辛万苦，也一定要挺过去。病情的反复和心理承受力，往往是最难挺过最最艰难的那一关。此时患者往往会放弃，转而去寻求速效产品。许多假修复，真激素护肤品就是利用顾客求快的心理，使得她们“刚出虎口，又跳进了火坑”。
（二）、局部治疗 1、戒断疗法：这是医院专家主张的疗法。由于治疗过程种可能会有较难以忍受的反跳现象，需要患者有足够的痛苦承受能力。对于病程及用药时问较短，停药后反跳较轻者，比较适用。 ①立即停止外用激素药或者可疑产品，也不要口服使用激素类药物。 ②充分进行医患沟通:明确告诉患者在停用激素后开始症状会出现反跳(即出现明显的干燥、瘙痒、灼热三联症)，但此症状会在2周左右明显好转。 ③外用保湿修复皮肤屏障护肤品。 ④灼热难受时，配合局部冷敷或冷喷。
2、递减疗法：这是在美容院里也可行的方法，不要因为害怕而骤然停掉激素类产品。 对于病程长，连续用激素类药物超过3个月者或间歇使用激素类药物超过半年者、停药后反应剧烈者，也可采用糖皮质激素递减法，直至停用。 A．由强效制剂改用弱效制剂，如尤卓尔（丁酸氢化可的松）等，直至停用激素类产品。 B．由高浓度改为低浓度制剂； C．逐渐减少用药次数．延长使用间隔时间。 由于这种治疗的时间相对漫长，也比较难于说服顾客，因此被称之为最辛苦的疗法。
3、替代疗法：这也是在美容院里也可行的方法，停用激素类产品，用非激素产品替代。如：他克莫司软膏、丁苯羟酸乳膏、乙氧苯柳胺乳膏、氟芬那酸丁酯软膏等。 替代方法：以他克莫司软膏为例：前3天为1次/天，3天后改为2次/天,持续外用1周；再改为1次/d，持续20d；最后改为隔天1次,持续30d。他克莫司软膏为一种新型的免疫抑制药物，可以避免激素反跳现象。
4、裸脸疗法：激素依赖性皮炎最无奈疗法 裸脸疗法就是脸上什么都不用，脸上完全不洗不擦不摸不碰，尽量避免一切刺激，任由激素依赖性皮炎自由发展，听天由命。其实这是很多患者经过激素替代疗法、免疫抑制剂疗法、各种土方土法无效之后采用的无奈之举，是一种消极、悲观的治疗方法。其实“裸脸”的实质是让皮肤尽量少受外界刺激。裸脸的目的是避免外界的刺激，使皮肤静养，慢慢的恢复。但是裸脸并不是全部不洗脸，而是用水不用化妆品洗面奶。
（三）、保护与修复： 应用舒缓修复类护肤品可明显改善患者症状以增加对治疗的依从性，帮助激素依赖性皮炎的治疗。 用糖皮质激素易导致皮肤变薄，皮肤屏障功能被破坏，皮肤对外界各种理化刺激的敏感性增高，发生炎症反应。因此，应配合使用含有细胞间脂质成分胆固醇、神经酰胺和必须脂肪酸能恢复皮肤屏障和微生态功能的护肤品，以降低皮肤敏感性，逐步恢复皮肤的正常屏障功能。急性期，可行冷喷、冷膜治疗；避免面部按摩。 寡肽细胞因子类护肤品是美容院里可选用的肌肤屏障修复产品。 对伴痤疮样皮炎者的治疗：待皮肤屏障功能恢复后，加用5％硫磺乳剂、过氧苯甲酰凝胶、甲硝唑乳剂等。对伴色素沉着者的治疗：待皮肤屏障功能恢复后。加用3％氢醌、熊果苷、壬二酸等脱色剂。防止病情反弹，停药后可先选用不含激素的产品，如肝素钠软膏、炉甘石洗剂、醋酸铅等，尽量平稳控制病情。
（四）、系统治疗： ①抗敏药物：氯苯那敏、氯雷他定、地氯雷他定等。 ②抗炎治疗：羟氯喹、吲哚美辛、阿司匹林、雷公藤多苷、甘草酸苷等。 ③其他治疗：伴痤疮样皮炎可加服米诺环素、四环素、丹参酮、维胺酯及替硝唑等。伴色素沉着可补充维生素C、维生素E、谷胱甘肽等。 伴有毛囊微生物感染者应用敏感抗生素治疗。
五、预后和预防 本病的预后受多种因素的影响,其中包括年龄、性别、皮肤厚薄、用药部位、用药持续时间,激素效力的强弱,皮损类型及个体反应等。 临床实践证实,毛囊性丘疹、毛囊性脓疱及粉刺样皮损、肿胀等较易消除，一般需要3个月左右；弥漫性发红、血管扩张、皮肤萎缩、干燥、色素变化等治疗较困难,需要较长的时间,最少也需6个月的治疗,有的甚至达数年；而严重的皮肤萎缩纹,则是永久性损害,特别是老年人,是无法治愈的。 合理选用糖皮质激素：面部及婴幼儿皮损最好避免选用中、强效糖皮质激素及含氟的糖皮质激素。如需使用，应尽量选用弱效、不含氟的糖皮质激素．使用时间不要超过1个月。痤疮、酒渣鼻、浅表真菌病等皮肤病应尽量不选择外用糖皮质激素。嘱咐患者不要使用含糖皮质激素的化妆品。作息饮食是保障，正常作息，忌辛辣刺激性饮食，多食蔬菜水果，多饮水。
参考文献 1、曾凡钦，唐增奇，郭庆，激素依赖性皮炎的发病机制认识，中国医学文摘·皮肤科学2015年6月第32卷第3期P257 2、王杰1、乌日娜2，激素依赖性皮炎的研究进展，InnerMongolia Med J，2011，V43，P315 3、李吉，肖潇，谢红付，面部激素依赖性皮炎--种独立的疾病?临床皮肤科杂志2014年43卷第10期P641 4、中国医师协会皮肤科分会美容专业组，激素依赖性皮炎诊治指南，临床皮肤科杂志2009年 38卷 第8期，P.549 ————————————————————————————————— |
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