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本文原载于《中华骨科杂志》2016年第19期 人工关节置换术是目前治疗晚期类风湿关节炎、骨关节炎、股骨头坏死等疾病的最佳手段，它能很好地缓解疼痛症状并提高生活质量[1]。预计到2030年，全美每年实施的人工关节置换术可达400万台[2]，我国人工关节置换术也呈逐年增长的趋势。人工关节置换术在全球蓬勃发展的同时，假体周围感染的问题也日益受到关注。随着关节假体设计的改进、手术操作的标准化及预防性抗生素的应用，人工关节置换术后感染率已由最初的2％下降至0.7%[3]。虽然感染率有所下降，但因接受人工关节置换术的病例数量逐年增加，使假体周围感染病例仍呈逐渐增多的趋势。 假体周围感染是人工关节置换术后的一种灾难性并发症，给患者带来了巨大的身心痛苦和经济负担，除导致关节失败及截肢外，死亡率也可达1%~2.7%[3,4,5,6]。因此，在发生假体周围感染后如何采用积极有效的措施根除感染、挽救关节功能甚至患者生命一直是关节外科医生关注和探索的课题。鉴于利福平对假体周围感染常见的葡萄球菌属致病菌有良好的治疗效果，近年来将利福平应用于假体周围感染的治疗成为国际骨科学界新的研究热点，并取得了明确的、令人鼓舞的疗效。 本文以'Rifampin'、'Rifampicin'、'prosthetic joint infection'、'prosthetic joint infections'、'Arthroplasty'、'Arthroplasty，replacement'、'Hemiarthroplasty'、'arthroplasty'、'replacement'、'prosthesis'为外文检索词，以'关节置换'、'假体周围感染'、'假体'、'感染'、'利福平'为中文检索词，检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、CNKI、万方和维普数据库，相关文献的参考文献作为补充检索来源。 共检出外文文献451篇、中文文献145篇。文献纳入标准：①文献类型为期刊论文、学位论文或会议论文；②文献内容与'利福平在假体周围感染中的应用'相关；③研究对象为人。文献排除标准：①研究类型为评论或讲座；②重复发表的文献；③无法获得全文且无详细摘要。依据上述纳入及排除标准，剔除文献527篇，最终纳入文献69篇（图1）。 图1 文献筛选流程图。通过PubMed及CNKI等数据库检索文献596篇。依文献纳入与排除标准剔除527篇，最终纳入文献69篇 本文从利福平应用于假体周围感染的发展过程及现状、作用机制及使用方法几方面进行综述，旨在加深对利福平在假体周围感染治疗中的作用的认识，为国内假体周围感染的药物治疗提供参考。 一、利福平应用于假体周围感染的发展过程及现状 Drancourt等[7]于1993年首次将利福平联合喹诺酮类抗生素应用于葡萄球菌属细菌致病的假体周围感染。虽然当时手术选择及抗生素使用方法尚不成熟，但为假体周围感染的治疗探索出了一条新的途径。20世纪末，先后有多位学者尝试使用保留假体的清创术治疗假体周围感染，术后抗感染治疗方案中不包括利福平，治疗成功率均低于40%[8,9,10]。在发表于1998年的一项随机对照试验中，Zimmerli等[11]首次证明将利福平用于假体周围感染的保留假体的清创术中可以明显提高治疗成功率，其中保留假体的清创术配合利福平及喹诺酮类抗生素组的成功率达到100%。2004年，Zimmerli等[12]对利福平应用于假体周围感染的机制及使用方法进行了系统总结，建议对假体植入时间小于3周、急性血源性感染小于3周、影像学无假体松动表现、周围软组织条件良好的假体周围感染，可采取保留假体的清创术，术后进行包括利福平在内的抗感染治疗。随后，陆续有利福平应用于保留假体的清创术的文献报道出现，其治疗成功率增加至60%~90%[11,13,14,15,16,17,18,19]。Aboltins等[20]比较了保留假体的清创术联合应用利福平及全髋关节置换术后未发生假体周围感染患者的功能情况，结果显示两组患者Harris髋关节评分及生活质量SF-12量表评分的差异无统计学意义，保留假体的清创术联合应用利福平组仅药物不良反应发生率稍高。 随着利福平在保留假体的清创术中的成功应用，越来越多的学者开始将其应用于一、二期翻修术后的抗感染治疗中[1,3,17,21,22]。在适应证选择合适的前提下，一、二期翻修可取得较高的成功率[23,24]，在术后抗感染治疗中加用利福平可进一步提高治疗成功率，利福平与喹诺酮类抗生素联用时其成功率可达94.8%[17]。 近年来，越来越多的文献证实了利福平在假体周围感染治疗中的确切疗效。美国感染疾病协会（Infectious Diseases Society of America, IDSA）也将利福平的应用内容添加进了假体周围感染的治疗指南[1]。文中指出：对假体植入时间小于1个月、急性血源性感染小于3周、影像学无假体松动表现、周围软组织条件良好、无窦道的假体周围感染，采取保留假体的清创术，术中更换聚乙烯垫片，术后进行包括利福平在内的抗感染治疗是一种疗效确切的治疗手段。除此种情况之外，均应尽早取出假体，以提高治愈率和保全关节功能。对术前已明确致病菌、局部软组织条件好、无免疫抑制、致病菌对后续口服抗生素治疗敏感且抗生素生物利用度高的病例，选择一期翻修；对局部软组织条件差、术前未明确致病菌或致病菌难以治疗、无免疫抑制的病例，选择二期翻修；一、二期翻修术后应开始包含利福平在内的抗感染治疗，以提高手术的成功率。 假体周围感染术后抗感染治疗方案应根据致病菌种类制定。①对葡萄球菌属致病菌，无论是否为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA ），利福平与喹诺酮类抗生素联合应用都可以取得最佳疗效，文献报道中其治疗成功率最高达到92.3%[3,17,25,26]；Lora-Tamayo等[16]认为对由MRSA引起的假体周围感染应用利福平抗感染治疗可取得与非MRSA菌感染相似的疗效，若与喹诺酮类抗生素联用则可进一步降低MRSA感染的复发率。需要特别指出的是，假体周围感染的致病菌绝大多数为葡萄球菌属，这意味着利福平联合应用喹诺酮类抗生素的组合对绝大多数假体周围感染有效。对喹诺酮类和（或）利福平耐药的葡萄球菌，Morata等[13]的研究证实利福平联合应用利奈唑胺可获得较高的成功率。对万古霉素耐药的凝血酶阴性的葡萄球菌，H?kanson等[27]在保留假体的清创术后联合应用利福平与利奈唑胺获得成功。但需要注意的是，利奈唑胺存在骨髓抑制作用，其应用时间应小于4周。②对革兰阴性杆菌（假单胞菌及不动杆菌）宜选用氟喹诺酮类联合应用广谱β-内酰胺类抗生素，并适当延长静脉抗生素应用时间，可以获得最佳的疗效。③对肠道球菌和链球菌，保留假体的清创术后应用利福平的疗效不明确[25]。目前临床多选用β-内酰胺类抗生素，而动物实验则提示利福平联合应用利奈唑胺及喹诺酮类抗生素能取得良好的疗效[28]。④对真菌感染，应采用二期感染翻修手术[1,3]。⑤对未培养出致病菌的假体周围感染，可继续使用先前应用的抗生素，部分患者仅靠术后静脉应用β-内酰胺类抗生素即可获得治愈，也可采用利福平、夫西地酸钠、环丙沙星的组合获得更好的疗效，但患者不易耐受[3]。 二、利福平治疗假体周围感染的机制 假体周围感染最常见的致病菌——金黄色葡萄球菌和凝血酶阴性的葡萄球菌约占全部致病菌的50%；MRSA约占45%，革兰阴性杆菌、链球菌、肠球菌等仅占极少数[3,29]。假体周围感染的致病菌定植于关节假体表面并形成不可逆的生物膜是假体周围感染的主要发病机制。生物膜是细菌的一种独特生存方式，致病菌经由各种感染途径到达关节假体等惰性物体表面，分泌多糖基质、脂蛋白、纤维蛋白等多糖蛋白复合物，使致病菌间相互黏连和增殖，最终形成膜样物。生物膜的特殊环境既有利于致病菌生长，又可使其抵御大剂量的抗生素。生物膜存在的时间越长，对抗生素的耐药性也越强。生物膜主要存在两种耐药机制：①细胞外多糖基质延缓了大部分抗生素向生物膜深层渗透；②因生物膜内氧气及葡萄糖含量极为有限，深层细菌处于代谢停滞的状态，对抗生素不敏感[30,31]。 假体周围感染致病菌生物膜的形成使普通抗生素很难发挥作用。目前的研究证实，只有利福平及喹诺酮类抗生素能有效杀灭生物膜内的细菌[32]。利福平为高效广谱抗生素，能与依赖DNA的RNA多聚酶的β亚基牢固结合，抑制mRNA的转录，抑制细菌蛋白质的合成，进而起到强大的抑菌和杀菌作用。它对繁殖期和静止期的细菌均有较强活性，有较强的细胞渗透能力，能杀灭细胞内外的细菌。当利福平与其他抗生素联合应用时，可显著降低细菌对利福平耐药的发生率[33]。利福平能有效渗透入生物膜的多糖基质并杀灭生物膜内的葡萄球菌属致病菌，包括MRSA[11,13,21,32,34,35,36]。同时，它还有较高的生物利用度，能很好地分布于骨内[32,37]。喹诺酮类抗生素能有效杀灭生物膜内的革兰氏阴性杆菌[32]，而与利福平联合应用能明显提高假体周围感染治疗的成功率并降低细菌产生耐药性的可能[3,17,25,26]。 三、利福平在假体周围感染术后抗感染中的应用 假体周围感染术前不建议应用抗生素，以防影响术中病理学检查及细菌培养结果，术中取样完成后应立即开始静脉应用抗生素[17,18]。目前，对利福平在假体周围感染术后抗感染治疗中的最佳应用疗程、剂量仍未达成广泛共识，有待进一步研究确认。但随着经验的积累，有关利福平应用的初步共识已经达成。单独使用利福平容易产生耐药，因此术后早期应联合使用静脉广谱抗生素，预防利福平耐药性，最终根据术中取样的细菌培养及药敏结果选择敏感抗生素[3]。目前文献报道中疗效较好的抗生素应用方案如表1所示。
采用术前2周停用抗生素、细菌培养时间延长至14~21 d等措施后，假体周围感染的细菌培养阳性率已提升至65%~ 94%[38]，但仍有少数患者术后不能被准确检测出致病菌种类。考虑到假体周围感染的致病菌绝大多数为葡萄球菌属[3]，因此应用利福平联合喹诺酮类抗生素治疗可获得良好的效果[3,11,12,21,22,25,26,32]。 对保留假体的清创术后患者，如在抗感染过程中出现致病菌对利福平耐药将导致难以控制的后果。Achermann等[39]证实，下述情况是使致病菌对利福平产生耐药的危险因素：①男性；②术前进行了3次以上的各类翻修手术；③静脉联合应用抗生素的时间小于2周；④利福平抗感染治疗方式不当（如单用利福平、联合应用窄谱抗生素、联合应用低生物利用度的抗生素、利福平剂量和疗程不足）；⑤保留假体的清创术清创不彻底，致使初始细菌载荷过高；⑥早期利福平暴露。因此，多数学者认为对已经接受了3次以上翻修手术的患者，行保留假体的清创术应慎重；保留假体的清创术中清创应彻底，最大程度地降低细菌负荷；在术后抗感染治疗初期，静脉应用广谱抗生素的时间应≥2周；规范使用利福平，切忌单独使用；根据致病菌的种类与药敏结果，选择与利福平联用的抗生素[12]。 需要注意的是，虽然将利福平应用于假体周围感染术后的抗感染治疗已取得令人鼓舞的疗效，但目前广泛应用的抗感染治疗方案的主要依据仅来源于一些专家共识和回顾性病例研究，其最佳疗程、剂量及给药途径尚需进一步探索及经验积累[33]。目前多数学者认为，全膝关节置换术后假体周围感染的抗菌疗程为6个月，全髋关节置换术后假体周围感染的抗菌疗程为3个月[11,12]。但Bernard等[18]的前瞻性非随机对照研究结果提示，假体周围感染术后进行6周的抗感染治疗已足够，延长疗程并未提高疗效。此外，利福平、氟喹诺酮及利奈唑胺的口服生物利用度达90%，因此可尝试术后早期即开始口服抗生素以避免静脉导管相关并发症[18]。 综上所述，在假体周围感染术后的抗感染治疗中加用利福平可进一步提高治疗的成功率，这对保留假体的清创术尤为重要。在正确选择适应证的前提下，它使保留假体的清创术的成功率由不足40％升高至90％左右。 参考文献略 |
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