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复旦大学附属华山医院神经科 神经免疫病专业组 邓波 陈向军 在阿昔洛韦出现之前，由单纯疱疹病毒（herpes simplex-virus, HSV）感染导致的HSE(herpes simplex-virus encephalitis)患者死亡率高达70%，幸存者大多也存留严重的后遗症[1]。随着抗病毒药的广泛应用，HSE的治疗难题得到很大缓解。但随着使用抗病毒治疗后患者死亡率下降，新的问题又出现——约10~25%的HSE可出现复发或者病情再次加重[1]。传统上认为复发或病情加重可能与病毒的再次侵袭有关。然而许多的现象却无法单纯用病毒复发解释。首先，复发或再次加重的病人脑脊液中无法检测到病毒DNA；其次，在HSE“复发”时常出现舞蹈症等非典型的病毒性脑炎症状；第三，部分“复发”患者即使使用合理规范的抗病毒治疗后仍无效，而有部分报道显示经验性使用激素或丙种球蛋白等免疫治疗对部分“复发性”HSE是有效的[2, 3]。这些现象提示，HSE后的“复发”机制不仅仅是病毒再次侵袭这样简单。因此，甚有学者提出HSE后“复发”可能有免疫机制参与的假设，但却一直未能得到证据证实。 近年来，以抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR, encephalitis）为代表的自身免疫性脑炎的发现和研究为HSE后“复发”提供了关键的突破口。2012年，Pruss等报道44例经PCR检测到脑脊液中HSV-DNA而确诊的HSE患者中，抗NMDAR抗体阳性者达13例[4]。两年后，一项前瞻性研究则提示HSE后可继发抗NMDAR脑炎[5]。这项研究中4例HSE患者，在症状初发时脑脊液中仅可检测到病毒DNA而没有抗NMDAR的自身抗体，但HSE发病不久可检出此种抗体，之后才出现HSE“复发”的症状。Dalmau等在最近一期Neurology杂志发表的研究扩展人们对HSE后免疫介导“复发”的认识[6]。该研究表明不同年龄HSE患者在“复发”时检测到针对中枢神经系统的自身抗体，有力支持HSE可出现继发性自身免疫介导的疾病复发。该研究亦提示青少年及成人HSE患者的“复发”与儿童患者“复发”具有不同的临床表现，即青少年及成人HSE后“复发”舞蹈症及意识障碍较儿童患者为少见，而精神异常较后者多见。青少年及成人患者的诊断率及启动免疫治疗的时间也较儿童患者更长。 这些发现对自身免疫性脑炎的诊治具有重要的指导意义[1, 6]。首先，在诊断上对于HSE的“复发”需要同时考虑到病毒再发或自身抗体介导的免疫性脑炎。特别是当出现以精神症状、运动障碍、自主神经功能障碍等为主要表现、对抗病毒治疗疗效不佳时，应该高度怀疑自身免疫性脑炎。此时应尽快检测脑脊液中自身抗体加以明确诊断。但由于目前国内尚未常规开展脑脊液中HSV-DNA检测，单纯疱疹病毒脑炎的诊断主要依赖其临床特征性表现，因此，同时进行自身免疫性脑炎抗体与脑脊液病毒DNA检测对对鉴别与确诊HSE后症状复发的主因将显得尤为重要。其次，在HSE有效治疗后仍需临床密切随访，以期及早发现病情复发及其影像学上新病灶。第三，一旦明确HSE后症状复发是继发于免疫介导损害，应尽早采用激素、丙种球蛋白、血浆置换等免疫治疗，以最大程度改善患者病情及预后。 值得注意的是，尽管目前对自身免疫性脑炎的有较多的报道，但对其发病机制尚不明确，尤其对它与病毒之间关系的研究更为匮乏。对HSE后出现自身免疫性脑炎的机制，目前有两种假说，一种认为是某些病毒蛋白的分子模拟导致中枢神经系统自身抗体的产生，另一种是HSE发病过程中存在着炎症和坏死，导致血脑屏障破坏，使中枢神经系统免疫耐受被打破从而产生自身抗体[7]。从目前已有的研究看，第二种可能性更大，因为已有多个研究发现HSE后不仅可出现抗NMDAR自身抗体，也可出现抗多巴胺2受体（Dopamine-2 Receptor, D2-R）自身抗体，甚至针对中枢不明靶蛋白的自身抗体[8, 9]。另一方面，也有报道显示水痘-带状疱疹病毒及EB病毒感染后可继发抗NMDA受体脑炎[10, 11]。这些现象表明病毒性脑炎后可能破坏血脑屏障以致的中枢神经系统免疫异常激活而产生相应的自身抗体。有研究发现，继发于HSE等病毒感染后出现自身抗体具有致病性，它在抗原识别位点上又不同于由肿瘤抗原激发的自身抗体[4, 6]。有病例观察研究提示阿昔洛韦联合激素治疗成人HSE可改善这些患者预后[12]，但目前尚不明确HSE发生时是否应联合应用抗病毒及免疫治疗以减少致病性的自身抗体产生[1]。对联合治疗是否确能降低HSE后继发自身免疫性脑炎的发生率仍有待进一步的临床多中心随机双盲研究。 参考文献： 1.Bale, J.F., Jr. and R. Du Pasquier, Relapse in herpes simplex virus encephalitis It's not just about the virus. Neurology, 2015. 85(20): p. 1730-1731. 2.De Tiege, X., et al., Herpes simplex encephalitis relapses in children - Differentiation of two neurologic entities. Neurology, 2003. 61(2): p. 241-243. 3.Schleede, L., et al., Pediatric Herpes Simplex Virus Encephalitis: A Retrospective Multicenter Experience. Journal of Child Neurology, 2013. 28(3): p. 321-331. 4. Pruess, H., et al., N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antibodies in Herpes Simplex Encephalitis. Annals of Neurology, 2012. 72(6): p. 902-911. 5.Armangue, T., et al., Herpes simplex virus encephalitis is a trigger of brain autoimmunity. Annals of Neurology, 2014. 75(2): p. 317-323. 6.Armangue, T., et al., Autoimmune post-herpes simplex encephalitis of adults and teenagers. Neurology, 2015. 85(20): p. 1736-1743. 7.Hoeftberger, R., et al., Clinical Neuropathology practice guide 4-2013: Post-herpes simplex encephalitis: N-methyl-D-aspartate receptor antibodies are part of the problem. Clinical Neuropathology, 2013. 32(4): p. 251-254. 8.Hacohen, Y., et al., N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antibodies in Post-Herpes Simplex Virus Encephalitis Neurological Relapse. Movement Disorders, 2014. 29(1): p. 90-96. 9.Mohammad, S.S., et al., Herpes Simplex Encephalitis Relapse With Chorea Is Associated With Autoantibodies to N-Methyl-D-Aspartate Receptor or Dopamine-2 Receptor. Movement Disorders, 2014. 29(1): p. 117-122. 10.Schaebitz, W.R., et al., VZV BRAINSTEM ENCEPHALITIS TRIGGERS NMDA RECEPTOR IMMUNOREACTION. Neurology, 2014. 83(24): p. 2309-2311. 11.Xu, C.-L., et al., Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis with serum anti-thyroid antibodies and IgM antibodies against Epstein-Barr virus viral capsid antigen: a case report and one year follow-up. Bmc Neurology, 2011. 11：p149 12.Kamei, S., et al., Evaluation of combination therapy using aciclovir and corticosteroid in adult patients with herpes simplex virus encephalitis. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 2005. 76(11): p. 1544-1549.
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