20191223周一早交班：新生儿单纯疱疹病毒性脑炎

病情播报

1月1天女孩，主因“间断发热7天,抽搐5天”入院。查体：头围36.0cm，神清，易激惹，前囟饱满，大小约3cm×5cm,颅中缝分离,大小约0.2cm，颈软，无抵抗，双侧巴氏征阳性，左上肢肌张力稍高，余神经系统查体阴性。既往史：足月顺产，出生前胎膜早破约16小时，出生时一般情况好。腰穿示脑脊液淡黄色透明，潘氏试验（±），白细胞（35-58）×10^6/L，单核为主，糖（2.19-2.4）mmol/L，蛋白(610-2153) mg/L，头MRI平扫示双侧大脑半球、右基底节区、丘脑及胼胝体大片异常信号，考虑细胞毒性水肿，缺血梗塞灶可能，血Ⅱ型疱疹病毒IgG 阳性，脑脊液HSV-IgM (±)，HSV-IgG (+)，脑脊液病原微生物二代测序提示人类α疱疹病毒2型，诊断为单纯疱疹病毒性脑炎（HSV-2型），予阿昔洛韦静点抗病毒，丙球静点免疫支持、甲强龙静点抗炎、头孢曲松静点抗感染、甘露醇静点脱水降颅压等治疗，现患儿病情平稳。                              

图1：患儿头颅影像学变化：头CT（发病第7天）显示双侧大脑半球脑白质密度减低，部分层面灰白质分界模糊，以额颞叶为著；头MRI平扫（发病第9天）显示双侧大脑半球、右基底节区、丘脑及胼胝体大片异常信号，考虑细胞毒性水肿，缺血梗塞灶可能；头MRI增强（发病第12天）显示右侧大脑半球及左颞、顶枕叶脑表面可见广泛条片状、脑回样强化灶，右丘脑可见小片状强化，符合脑膜炎，脑梗塞改变；头MRI（发病第18天）显示双侧额顶颞叶，右侧脑叶大脑皮层菲薄，胼胝体及皮层下脑白质广泛脑软化，皮层坏死，较前明显加重,脑萎缩明显。

时间：2019年12月23日

主讲人：周安娜住院医师

参加人员：感染内科全体医护

新生儿单纯疱疹病毒性脑炎

一、病毒学

HSV是疱疹病毒科家族的一员，HSV由双链线性DNA基因组、衣壳、包膜、脂质及聚胺组成。与所有疱疹病毒科病毒一样，HSV同样具有潜伏和再激活的生物特性，可导致宿主出现复发性感染。HSV可通过口腔、生殖器、结膜粘膜或破损皮肤侵入人类宿主，感染感觉神经末梢，然后沿着逆神经轴突的方向转运至后根神经节，并在此终身保留下来。胎儿可经胎盘感染，后者通过破裂的或看似完整的胎膜逆行传播而被感染。

图2 单纯疱疹病毒结构

二、流行病学

新生儿HSV感染的发发病率估计为1例/3200-10000例分娩。新生儿可在宫内、围生期和出生后这3个不同的时期感染HSV。宫内HSV感染罕见，大部分（85%）新生儿HSV感染发生在围生期。分娩时妊娠女性的生殖道中存在HSV感染（有症状或无症状）时，则新生儿可在围生期发生HSV获得性感染。可能影响围生期HSV传播的因素包括：母亲HSV感染的类型（原发性VS复发性）、母亲的HSV抗体状态、胎膜破裂的持续时间、胎儿头皮监测器的使用以及分娩的方式。然而大部分感染HSV的新生儿的母亲并没有HSV感染病史和其他可识别的危险因素。10%的新生儿HSV感染在出生后获得，当有活动性HSV感染（如唇疱疹）的看护人与新生儿密切接触时，便可发生生后新生儿HSV感染。

三、临床表现

新生儿HSV感染有3种类型：局限于皮肤、眼和口的感染（SEM）（通常生后2w内起病）；伴或不伴SEM的CNS感染；播散性感染。HSV-1和HSV-2均可上述三种感染，但HSV-2感染的结局较差。

约1/3新生儿HSV感染累及中枢神经系统。可能是鼻咽部和嗅神经HSV感染局限性逆行播散至脑部的结果，也可能是播散性HSV感染新生儿发生血行播散的结果。CNS感染时可能伴或不伴SEM受累及播散性感染。60%-70%的新生儿HSV CNS感染患者在病程中的某个时点会出现皮肤水疱。新生儿HSV CNS感染临床表现为癫痫发作、嗜睡、易激惹性、震颤、喂养困难、体温不稳定、前囟饱满，感染早期可能均不明显。脑脊液单个核细胞增多，葡萄糖正常或略低，蛋白质水平轻度增高，病程早期CSF检查可能正常。在感染的极早期，脑电图通常就会出现异常，可能显示局灶性或多灶性周期性癫痫样放电。头颅影像学（CT/MRI）早期可能正常，患病数日至1周时，可能出现累及颞叶、额叶、顶叶或脑干部位的破坏性病灶，脑实质水肿或细胞毒性水肿、出血灶。

四、诊断

临床疑似感染：新生儿及小于等于6周龄的婴儿存在以下情况时应怀疑新生儿HSV感染

·   皮肤黏膜水疱

·   脓毒症样表现（发热或低体温、易激惹性、嗜睡、呼吸窘迫、呼吸暂停、腹部膨隆、肝肿大和腹水）

·   脑脊液细胞增多

·   癫痫发作

·   神经系统定位体征

·   神经影像学检查结果异常

·   呼吸窘迫、呼吸暂停或进行性肺炎

·   血小板减少

·   肝氨基转移酶升高、病毒性肝炎或急性肝衰竭

·   结膜炎、过量流泪或疼痛性眼部症状

   确诊：

·   脑脊液HSV DNA PCR呈阳性（若起初脑脊液HSV PCR为阴性，但仍高度怀疑为HSV CNS感染，则可在起病后1周内复查脑脊液PCR）

    或者

·  有CNS受累的临床表现（如癫痫发作、神经系统体格检查异常、脑电图异常和/或神经系统影像学检查异常），并且存在下列一种或两种表现：

      --出生后超过12-24小时进行的表面培养或从皮损处收集的拭子/刮屑中分离出HSV

      --血浆HSV DNA PCR呈阳性

五、治疗及预后

新生儿HSV感染的治疗包括支持治疗和抗病毒治疗。

支持治疗：维持液体及电解质需求，并避免低血糖、治疗休克及全身炎症反应、氧疗及机械通气支持、营养支持、控制癫痫发作、继发性细菌感染进行抗生素治疗、给予静脉用免疫球蛋白、其他干预手段，如使用糖皮质激素、换血疗法等。

抗病毒治疗：对于所有类型新生儿HSV感染，推荐将阿昔洛韦用作治疗的首选抗病毒药物，在怀疑为新生儿HSV感染时，即应静脉给予阿昔洛韦，剂量均为60mg/(kg·d)，静脉给药，每8小时1次。播散性和CNS病变应治疗至少21日。因为脑脊液中持续存在HSV DNA与结局不良有关，所以应在治疗快结束时复行腰椎穿刺，确保脑脊液HSV PCR检测结果为阴性且脑脊液恢复正常。对于阿昔洛韦治疗了21日脑脊液HSV PCR仍持续阳性的婴儿，应继续进行抗病毒治疗并每周复查脑脊液HSV PCR，直至结果转阴。如果血HSV PCR持续阳性，则继续进行静脉阿昔洛韦治疗和/或评估患者是否存在原发性免疫疾病。

双语导读 主持人：宁雪

本周新词

herpes[ˈhɜːpiːz] 疱疹

mucocutaneous ['mju:kəʊkju:'teɪnjəs] 黏膜与皮肤的

Neonatal herpes simplex virus (HSV) infection occursin approximately 1 in 3200 to 10,000 live births. Neonatal HSV may beclassified into three main categories: localized skin, eye, and mouth (SEM);CNS with or without SEM; and disseminated disease involving multiple organs. NeonatalHSV can mimic bacterial illnesses sepsis or meningitis and other viralillnesses. Neonatal HSV infection should be suspected in neonates withmucocutaneous lesions, CNS abnormality, or sepsis-like illness. The diagnosisof neonatal HSV infection may be established through isolation of HSV inculture, detection of HSV DNA using PCR assays, and detection of HSV antigensusing direct immunofluorescence assays. Acyclovir is recommended as the antiviral agent of choice forthe treatment of neonatal HSV infections.

参考译文：      

新生儿单纯疱疹病毒感染率约为1/3200-10000。新生儿HSV感染主要分为三大类：局部皮肤、眼和口（SEM）；有或无SEM的中枢神经系统；以及涉及多个器官的播散性疾病。新生儿HSV感染表现可类似于细菌性疾病、败血症、脑膜炎和其他病毒性疾病。有皮肤粘膜损伤、中枢神经系统异常或脓毒症样疾病的新生儿应怀疑有HSV感染。新生儿HSV感染的诊断可通过分离培养HSV、PCR检测HSV-DNA、直接免疫荧光检测HSV抗原等方法。阿昔洛韦是治疗新生儿HSV感染的首选抗病毒药物。

主要参考文献：

1. uptodate临床顾问(www.uptodate.cn):新生儿单纯疱疹病毒感染：临床特征与诊断、诊断与治疗.

2. Brown ZA, Wald A, Morrow RA, et al. Effect of serologicstatus and cesarean delivery on transmission rates of herpes simplex virus frommother to infant. JAMA 2003; 289:203.

3. Flagg EW, Weinstock H. Incidence of neonatal herpessimplex virus infections in the United States, 2006. Pediatrics 2011; 127:e1.

4. Roberts S. Herpes simplex virus: incidence of neonatal herpes simplexvirus, maternal screening, management during pregnancy, and HIV. Curr OpinObstet Gynecol 2009; 21:124.

5. Corey L, Wald A. Maternal and neonatal herpes simplex virus infections. NEngl J Med 2009; 361:1376.

6. Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, et al. Natural history of neonatalherpes simplex virus infections in the acyclovir era. Pediatrics 2001; 108:223.

7.American Academy of Pediatrics. Herpes simplex. In: Red Book: 2018-2021Report of the Committee on Infectious Diseases, 31st ed, Kimberlin DW (Ed),American Academy of Pediatrics, Elk Grove Village, IL 2018. p.437.

本期审阅：胡冰

本期编辑：宁雪