从传统＇群体化＇诊治到精准＇个体化＇医疗：AJCC第八版结直肠癌分期系统更新解读（下）

三、AJCC第8版结直肠癌分期系统更新解读

1．N分期等定义的解释：

第8版对于T分期并无更新。在N分期中对'肿瘤沉积'及N1c期的定义进一步解释为存在于原发肿瘤淋巴引流区域内的孤立肿瘤结节，且其内没有可辨认的淋巴结、血管、神经结构。多数肿瘤沉积结节源于血管淋巴管浸润。肿瘤沉积的存在意味着患者需要接受术后辅助化疗。此外，即便没有淋巴结转移，肿瘤沉积也是一个较差的预后风险指标，这也是把肿瘤沉积划归为N1c期的原因。肿瘤沉积的存在不会改变原发肿瘤的T分期，但如果不伴有区域淋巴结转移，肿瘤沉积就会改变N分期(从N0期到N1c期)；如果合并有区域淋巴结转移，肿瘤沉积结节的数目则无需计算到阳性淋巴结数目中。

第8版分期重申了血管淋巴管浸润的定义：在任何肿瘤病灶中发现血管壁或其残留物，均可以认定存在血管淋巴管浸润，并成为美国病理学会病理报告中指定的常规项目。血管淋巴管浸润可以细化为小脉管浸润(淋巴管或小静脉浸润，定义为'L阳性' )和静脉浸润(肿瘤侵及内皮细胞包绕的结构，其内有红细胞，其外被覆平滑肌结构，定义为'V阳性' )。同时，发现肿瘤侵及神经组织则定义为'神经周围浸润' 。血管淋巴管浸润和神经周围浸润都是重要的预后因素。

2．M分期的更新：

2010年AJCC第7版结直肠癌分期系统首次将M1期划分为M1a期(转移灶局限在一个器官或部位)和M1b期(转移灶超出一个器官或部位，或转移到腹膜)。本次更新进一步细化M分期，将'结直肠癌的腹膜转移(无论是否合并其他器官部位的转移)'新增定义为M1c期，而M1b期的定义则相应变更为'转移灶超出一个器官或部位，但没有腹膜转移' ，M1a期的定义进一步解释为'转移灶局限在一个器官或部位(如肝脏、肺脏、卵巢、区域外淋巴结等)' ，即便是肺脏、卵巢这样分为左右两侧的器官内存在多发转移，也被定义为M1a期。第8版更新之所以增加M1c期的定义，原因在于腹膜转移虽然仅见于1%~4%的结直肠癌患者，但其预后远远差于有实质器官转移M1a期和M1b期的患者。对于此类患者，应该优先考虑改善生活质量和缓解症状的治疗策略^[10]。

3．推荐用于评估预后风险和疗效预测的附加指标：

自AJCC第6版分期系统颁布以来，AJCC分期系统以细化'解剖学'分期为主线，已经成为结直肠癌患者'群体化'诊治的基石。然而，以此对Ⅱ期和Ⅳ期结直肠癌患者进行的临床治疗，似乎并未取得理想中的获益。2010年第7版分期系统首次增加'非解剖学'的预后风险和疗效预测指标，包括环周切缘、肿瘤退变分级、KRAS基因状态、微卫星不稳定状态等信息。第8版分期系统在此基础上进一步完善，推荐肿瘤沉积、血清癌胚抗原水平、肿瘤退缩评分、环周切缘、血管淋巴管浸润、神经周围浸润、微卫星不稳定状态、KRAS及NRAS基因状态、BRAF基因状态作为预后风险和疗效预测指标，并确定其循证医学证据等级(表2)。

4．结直肠癌患者风险评估的模型：

利用已经获得循证医学证据支持的预后指标构建预后风险模型，也是AJCC第8版结直肠癌分期系统的重要更新。可以预见的是，预后风险模型将会成为临床实践和临床研究的常规项目，并将在21世纪的临床医学中发挥重要作用。首先，临床医师可以通过该模型判断患者的预后，并评估肿瘤的生物学行为；其次，通过该模型可以为患者提供最优的'个体化'治疗方案；最后，因为绝大多数肿瘤都具有异质性，故该模型在临床试验设计、实施及数据分析方面也会发挥重要作用。2011—2015年AJCC'精准医学核心组'对现有的结肠癌、直肠癌预后评估工具进行了全面地梳理和遴选，最终在29个工具中只有3项完全符合AJCC质量控制标准并获得推荐：(1)基于结肠癌辅助治疗终点的Ⅲ期结肠癌复发及总生存的网络计算工具^[11](www.mayoclinic.org/medical-professionals/cancer-prediction-tools/colon-cancer)；(2)结肠癌根治性手术后的生存预测模型——基于个体化的结直肠癌分期^[12](www.mskcc.org/nomograms/colorectal/overall-survival-probability)；(3)基于欧洲随机临床研究的局部进展期直肠癌的局部复发、远处转移和总生存的列线图预测工具^[13](www.predictcancer.org/Main.php？

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四、展望

过去的几年中，结直肠癌的分子病理得到飞速发展。'癌症基因图谱(The Cancer Genome Altas，TCGA)'计划期望从癌症基因组中筛选和鉴定驱动基因的突变，目前已经发现数条与结直肠癌发生发展相关的信号转导通路，包括染色体不稳定所致的APC基因突变、体细胞突变或DNA错配修复基因的启动子高度甲基化引发的微卫星不稳定、表观遗传学改变所致的CpG岛甲基化表型等^[14]。基于结直肠癌基因图谱，完全独立于经典解剖学、组织病理学之外的结直肠癌分子分型方法——'共识分子亚型'已经出炉^[15]，在此基础上有望开发出更有效的'精准'癌症诊断和治疗方法，以期实现结直肠癌诊治领域的突破。目前，微卫星不稳定作为预后良好、BRAF基因突变作为预后不良的'分子'指标，及KRAS/NRAS基因状态作为使用表皮生长因子受体单抗靶向治疗的疗效预测'分子'指标，已经以Ⅰ级证据获得AJCC第8版结直肠癌分期系统的支持。

包括结直肠癌在内的实体肿瘤的治疗，目前仍以手术切除和综合治疗为主。AJCC第8版癌症分期系统仍将会是外科医师、肿瘤化疗与放疗科医师、病理科医师、癌症登记等医疗专业人员使用的癌症分期'金标准' ，并确保其作为全球范围内癌症分期'通用语言'的一致性。但随着第8版AJCC结直肠癌分期系统的更新，随着微卫星不稳定、错配修复、表皮生长因子受体、KRAS、NRAS、BRAF等分子检测手段从实验研究进入临床应用，结直肠癌已经跨入'分子诊断和治疗'的时代。我们完全有理由相信，随着TCGA结直肠癌基因组数据的进一步解析，传统结直肠癌的诊疗模式必将被改变。第8版分期系统将对癌症治疗产生积极而深远的作用，癌症患者、医护团队及研究者、随访者均能从中获益。从事结直肠癌临床实践的外科医师除了应该在标准化、细致化TNM分期基础上进一步规范诊疗行为外，还应该学习和关注AJCC第8版更新中的'精准'内容，并将更新的结直肠癌'预后风险和疗效预测评价体系'应用于临床实践，以推动中国结直肠肿瘤患者的'个体化'诊疗进程。

参考文献（略）

（收稿日期：2016-11-23）

（本文编辑：夏爽）