福建省立内分泌腺体疾病学科群临床研究简介（二）

正常血钙原发性甲旁亢— 一个被忽视的少见病

薛莹陈刚

（福建医科大学省立临床医学院，福建省立医院内分泌科，福州 350001）

【提要】

正常血钙原发性甲旁亢，是原发性甲旁亢中少见的一种特殊类型，表现为甲状旁腺激素升高而血钙水平持续正常，该病在临床上常被忽视。本课题组2015年2月在《J Clin Endocrinol Metab》上发表了“正常血钙原发性甲旁亢是否需要治疗”的研究。该研究探讨了正常血钙原发性甲旁亢与血压的关系，结果表明，该病患者比普通人群发生高血压的风险更高，因此，虽然血钙水平正常，也有必要对这类患者采取更为积极的治疗，将甲状旁腺激素的水平控制在正常范围内。

在2008年召开的第三届无症状原发性甲旁亢管理国际研讨会上，NPHPT首次得到了正式确认，此后，在2013年第四次国际研讨会上专家们对于其进行了修订，然而，目前对于其流行病学、自然转归和治疗方面的认识，仍未完全明确。

PHPT的患者临床表现轻重不一，可以表现为无症状或仅有一些非特异性症状，也可出现累及骨骼、泌尿系、胃肠道、心血管、神经肌肉等多系统的表现，严重者甚至出现高钙危象。而大部分NPHPT的患者是无症状的，可能仅在进行骨密度检测时会发现骨量减低，也有一些患者是因为脆性骨折、肾脏结石、高PTH血症或行颈部超声时偶然发现甲状旁腺异常而被诊断。有研究表明，部分NPHPT的患者，在疾病进程中，可能会逐渐发展出现典型高钙PHPT的症状，例如骨密度减低、脆性骨折以及肾结石，数据还表明，一些患者超过一定病程将会进展为高钙血症。如果NPHPT的患者表现为完全无症状，或者由于长期慢性高PTH血症导致其表现出与经典PHPT相似的症状，那么该病将常常会被忽视或误诊。对于NPHPT的诊断标准，应包括经白蛋白校正后的总血钙以及离子钙均为正常，此外，必须排除可引起PTH水平升高的继发性甲旁亢病因，包括维生素D缺乏、肾功能减退、肾性高尿钙、使用噻嗪类利尿剂和锂制剂，以及存在与钙吸收不良相关的胃肠道疾病等。

由于多数NPHPT是无症状的，目前对于无症状甲旁亢的治疗是有争议的，因其缺乏与高钙血症相关的特异性症状或体征，对它是否需要进行治疗及治疗方案的选择需要思考。在无症状原发性甲旁亢管理的国际研讨会上，专家们讨论了手术治疗和药物干预的两难选择，并且认为在决策过程中，应考虑到病情潜在转归的严重程度以及患者的年龄等各方面。然而，目前对于NPHPT还是仍尚未得出统一的治疗指南。事实上，国际研讨会的结论是，目前我们缺乏有关于NPHPT疾病自然转归的数据，而这些数据本可能有利于预测患者是否会演变为甲旁亢的典型症状。由于并非所有的NPHPT患者均会发展为高钙血症的状态，而且目前对于该病自然转归的研究尚不明确，因此，对患者是选择进行积极的治疗还是选择随访，必须按照个体化原则。

目前临床上，大多数医生对NPHPT的患者选择了随访，每年进行一次血钙、血PTH以及骨密度的测定是必要的。部分NPHPT患者在病程中，可发展为高血钙的状态或出现需要进行手术治疗的症状，如脆性骨折和肾结石等，对这些患者而言，保证长期的随访是很有必要的。当出现这些症状时，通常建议遵循PHPT的治疗指南进行处理。由于目前对于随访时间的长短没有一定的规定，这必将造成患者和医疗预算的大量负担。因此，毫无疑问，手术是一个极具吸引力的选择，因为它可以提供给这些患者一个明确的解决方案，尤其是对于那些认为不能仅仅随访或者无法坚持长期随访的患者而言。但是，必须承认，当患者尚未达到手术指征，或者具有手术禁忌证，或不愿意进行手术时，药物治疗是一个合理有效的选择。由于目前仍然缺乏这些治疗方案的大量循证学证据，所以在权衡方案选择的利弊时，还是应该结合患者个体情况作出个性化选择。

可以看出，目前对于NPHPT的研究焦点之一在于其疾病的自然转归及基于此的治疗方案的选择。

据报道，PHPT与高血压、血脂异常、肥胖、糖耐量减低、糖尿病的发病率增加有关，并与心血管疾病的发病率和死亡率增加之间存在相关性。然而，这种相关性的研究大部分是基于血钙升高的PHPT患者，对于NPHPT来说，在这方面的现象很少被关注。国外曾有一研究表明二者间可能存在某种程度的关联，该研究比较了NPHPT组、高血钙PHPT组及正常对照组，结果发现，在这三组之间，心血管危险因素的发生率相似。

本课题组2015年2月在《J Clin Endocrinol Metab》上发表了“正常血钙原发性甲旁亢是否需要治疗”的研究。该研究目的是探讨NPHPT与血压之间的关系，并对NPHPT的治疗提供新的视角。该回顾性研究纳入了940例于2010年9月至2013年12月期间就诊福建省立医院的患者，这些患者均进行了血清PTH和血钙水平的检测，其中，有11例患者诊断为NPHPT，另有296例患者血PTH和校正血钙水平均正常作为对照组，此外，引起继发性甲旁亢的原因均被排除在外，包括维生素D缺乏、慢性肾功能不全、高尿钙症、使用噻嗪类利尿剂及锂制剂、吸收不良综合征。所有患者均采集了体质指数、血压、血PTH、血钙、空腹血糖、血脂等生化指标。研究结果显示在NPHPT组和正常PTH组之间，患者的年龄、性别、体质指数、血钙、25-羟维生素D、血肌酐、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平，均没有显著性差异（P >0.05）。但是，NPHPT组的收缩压（141.9±20.2对131.2±16.5, P = 0.041）和舒张压（85.2±12.4对76.8±10.3, P =0.026）水平均高于对照组患者。在校正了所有潜在混杂因素后，NPHPT组的收缩压和舒张压的风险（比值比和95％可信区间）分别为1.035（1.000, 1.071）、1.063（1.004, 1.125）, （P <0.05）。因此，可以得出结论，NPHPT患者的高血压风险较正常PTH组高。

NPHPT引起高血压的确切机制尚未完全明确，目前考虑与升高的PTH有关。PTH是由甲状旁腺主细胞分泌的，它的主要生理作用为升高血钙、降低血磷含量。已有研究证明，PTH在升高血压中起着重要的作用。骨是人体内最大的钙离子储存库，PTH可以通过快速效应和延缓效应提高骨细胞膜对钙离子的通透性及刺激破骨细胞的活性，促进释放骨钙进入血液，使血钙水平升高；同时，PTH还能促进肾小管对钙的重吸收，使尿钙排出减少，并激活α-羟化酶，促进1,25-二羟维生素D₃在肾脏的合成，增加肠道对钙的吸收，最终导致血钙水平的升高。而高钙血症可以引起血管收缩，以致提高血压的水平。有文献报道，对正常人进行输注PTH可同时引起高血压和血钙水平的升高。

PTH同时也存在着非钙依赖性的升血压作用。已有研究表明，在PHPT患者成功进行病变甲状旁腺切除后，其受损的内皮依赖性血管舒张和血管内皮功能障碍将得到改善，这可能表明了甲旁亢患者的高血压可能与内皮损伤有关。而PTH的受体在血管内皮和心肌表达，并参与了心血管疾病的病理过程，导致血管硬化和左心室肥厚。同时由于PTH可促进骨钙释放入血，血液中的钙可沉积在动脉内膜，使血钙水平虽并未明显升高，但动脉内膜沉积的钙可促使血管壁硬化、钙化。而且，PTH还可以增加与前胶原蛋白A1和胶原蛋白2的结合，促使胶原蛋白合成增加，从而改变血管的结构，导致血管硬化。而众所周知，血管硬化是高血压发生与发展的重要因素之一。此外，由PTH介导的高血压其它机制可能还包括：激活肾素-醛固酮系统，促进肾上腺皮质醇的分泌，以及提高交感神经系统的活性。还有研究报道，高血压与强制性尿钙流失存在一定相关性，这可导致负钙平衡来进行骨重建，而尿钙的流失与PTH分泌的增加相关，这可能会提高高血压的发病风险。因此，通过上述途径，PTH可以诱导钙依赖性和非钙依赖性的高血压，从而引起PTH相关的心血管疾病。

由于本课题组的研究表明，NPHPT患者比普通正常PTH人群发生高血压的风险更高，而高血压是最重要的心血管危险因素之一，因此，虽然血钙水平正常，对NPHPT患者进行旨在正常化PTH的治疗干预也将具有短期及长期的好处。

目前临床上的药物治疗包括双膦酸盐、雌激素替代治疗、选择性雌激素受体调节剂和拟钙剂。双膦酸盐可以抑制骨吸收，减少骨量丢失，并增加骨密度，目前临床上最常用的是阿仑膦酸钠，有研究显示，经双膦酸盐治疗后，患者腰椎和髋部的骨密度明显升高，而PTH的水平没有变化。短期雌激素替代治疗适用于没有雌激素禁忌证的绝经后的患者，可以提高患者高骨密度值，而血钙浓度不会升高，常用药物包括结合雌激素以及雌二醇。雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，常用于绝经后骨质疏松的患者，在一小部分患有PHPT的绝经后女性的实验中，发现经雷洛昔芬治疗后血钙浓度出现轻度下降，而骨转换和血PTH水平没有明显变化。拟钙剂可以调节钙敏感受体，目前最常用的为西那卡塞，可以同时降低血清钙和PTH的水平，有研究表明，西那卡塞可以使PHPT患者的血钙水平降低或正常化，且略微降低PTH水平但仍高于正常，而对骨密度无明显作用，尤其适用于具有明显高钙血症的症状或血钙水平明显升高，而不愿手术的患者。

由此可见，在常用的药物治疗方案中，双膦酸盐、雌激素替代和选择性雌激素受体调节剂用于NPHPT可以保护骨骼，因为它们均能促进骨密度增加以及减少骨折风险。不过，无论是在经典的PHPT患者还是NPHPT患者中，这些所有治疗方案都未经过大量临床试验进行有效评估，仅有阿仑膦酸钠被证实确实可以提高PHPT患者的腰椎骨密度，此外，没有任何研究数据证实这些药物的治疗效果，包括是否确实可以降低骨折风险。而对于拟钙剂来说，关于其是否可以用来长期治疗以防止NPHPT的病程进展引起的并发症，迄今为止仍无相关研究数据，此外，由于该药物的成本过高，所以临床上对它的使用也非常慎重。

因为目前甲旁亢的药物治疗方案多局限于降低血钙水平及改善骨骼状况，对于能够降低PTH使之维持正常的治疗关注不足，因此，这表明了今后有必要采取更积极的治疗措施以降低NPHPT患者的PTH水平，即使其血钙水平维持正常。

简而言之，本课题组的研究表明了NPHPT患者比普通人群发生高血压的风险更高。该研究结果有助于提高我们对于NPHPT这一疾病的认识，同时提示了，虽然血钙水平正常，也有必要对这类患者采取更为积极的治疗，将PTH的水平控制在正常范围内，这为NPHPT的治疗提供了新的见解。目前对于NPHPT和血压之间的关系研究还相对较少，未来在这方面的研究尚有很大空间。