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孔令泉 李姝 李浩 田申 伍娟 梁馨予 厉红元 任国胜 吴凯南 重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科 400016 孔令泉和李姝对本文有同等贡献 通信作者：孔令泉，Email：huihuikp@163.com，Tel：13101380893 【摘要】随着血钙及甲状旁腺素（PTH）等各种实验室检查技术的发展，大量无症状或正常血钙型原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroidism，PHPT）得以早期诊断。PHPT已成为影响人类健康的第三大常见内分泌系统疾病。目前部分PHPT，尤其是多数正常血钙型PHPT，并非原发，可能是钙摄入不足和（或）维生素D缺乏/不足引起的相对低血钙，导致甲状旁腺功能增强，刺激甲状旁腺增生分泌过多的甲状旁腺激素以代偿性调节钙磷平衡。在初期处于可逆阶段时，可经内科药物治愈；如任其发展，长期的低钙刺激将导致甲状旁腺过度增生甚至瘤变，而形成所谓的PHPT，不得不接受手术治疗，临床上对此重视不足。在体检人群中常规进行骨密度及钙镁磷、25-羟维生素D、PTH等骨代谢指标的筛查，有利于骨代谢疾病、泌尿系结石等疾病的防治。同时，应注意识别维生素D缺乏/不足和（或）钙补充不足刺激甲状旁腺功能增强的“甲状旁腺功能亢进症前期”阶段，对它的积极干预是避免发展成“PHPT”的有效手段。 【关键词】正常血钙型原发性甲旁亢；低血钙型继发性甲旁亢；正常血钙型继发性甲旁亢；甲旁亢前期；低血钙型甲状旁腺功能增强；正常血钙型甲状旁腺功能增强 基金项目：国家自然科学基金（81372851）  原发性甲状旁腺功能亢进症( primary hyperparathyroidism，PHPT，简称“原发性甲旁亢”)，是指由甲状旁腺本身病变引起的甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH) 合成与分泌过多引起的钙磷代谢失常性疾病，通过其对骨与肾等靶器官的作用，导致血钙增高和血磷降低。PHPT是引起高钙血症的常见原因，主要表现为反复发作的肾结石、骨量下降、骨折及高钙血症引起的多系统临床症状[1-15]。PHPT在欧美国家的发病率高达1/1 000，而在我国，其发病率可能被严重低估[7]。 随着血钙及PTH等各种实验室检查技术的发展，大量无症状或轻症PHPT患者因发现生化指标等异常得以早期诊断，使得PHPT 的流行病学特点发生了改变，由症状型PHPT为主向无症状型PHPT为主转变，由高钙血症型PHPT 为主向正常血钙型PHPT为主转变。这种转变在发达国家表现得尤为突出，在我国也有了这种趋势[8]。PHPT在人群中的发病率因此不断增加，已成为影响人类健康的第三大常见内分泌系统疾病[9]。大部分症状型PHPT明确诊断后，手术切除并不困难，可获得较好的治疗效果[7]，但近年日益增多的无症状型PHPT，尤其是正常血钙型PHPT病例在诊疗中仍有不少困惑。 临床上大量尿毒症患者因低钙和维生素D缺乏导致的继发性甲旁亢发展为功能不可逆转的三发性甲旁亢时需手术治疗。而普通人群中维生素D缺乏/不足及钙摄入不足现象广泛存在，由此而引起的继发性甲旁亢的转归却少有关注，其中一部分钙剂摄入不足和（或）维生素D缺乏/不足所致的继发性甲旁亢发展为功能不可逆转的甲旁亢而需手术时，往往被误诊为PHPT[2]。一般认为，PHPT是甲状旁腺自身导致的病变，不可防、不可控。我们在临床实践中发现，与肾性继发性甲旁亢的低钙和维生素D(vitamin D，VitD)不足的病因相似，目前普通人群及乳腺癌患者中临床诊断的部分PHPT，尤其是多数正常血钙型PHPT，并非原发，而可能与钙摄入不足和（或）VitD缺乏/不足所致相对低血钙而引起的甲状旁腺功能增强和亢进相关，是有其病因，是可防、可治（内科治疗）的，积极预防和早期诊治至关重要，可避免进展成只能靠手术治疗的所谓的“PHPT”[2-4]。本文将对甲状旁腺功能增强和正常血钙型PHPT的临床诊断及其防治进行探讨。  近年，随着血钙及PTH等指标可进行常规检测后，无症状型PHPT被大量检获，人群中PHPT的发病率明显上升。也由此发现，有大量患者的血清 PTH水平升高与持续正常的血清钙浓度相关，并无其他原因导致继发性甲旁亢，称为正常血钙型原发性甲状旁腺功能亢进症（normocalcemic primary hyperparathyroidism，NCPHPT），简称正常血钙型PHPT[8-9]。研究显示，37例血钙正常的PHPT患者随访3年，其中41%的患者进展为症状型甲旁亢表现。但仅有不到20%患者有高钙血症。一些血钙始终正常的患者出现了进展性甲旁亢的其他临床表现，如肾结石、高钙尿症、骨丢失和骨折等[3，7-9，16]。我们在临床诊疗实践中发现[2-3]，目前部分PHPT，尤其是多数正常血钙型PHPT，并非原发，其可能源于钙补充不足和（或）VitD缺乏/不足，即长期的补钙不足和（或）VitD缺乏/不足引起的相对低血钙，刺激甲状旁腺增生，导致其功能增强（parathyroid hyperfunction）、分泌过多的PTH以代偿性调节钙磷平衡，在这一过程中有可能导致骨量下降和泌尿系结石的发生。在初期处于可逆阶段时，可经内科药物治愈，但若任其发展，长期补钙不足和（或）VitD缺乏/不足所致的低钙刺激将导致甲状旁腺过度增生甚至瘤变，引发严重的顽固性肾结石、骨量下降、骨质疏松、身高变矮、骨折等器质性机体病变，只能依靠手术治疗。（图1） 2.1 正常血钙型PHPT的诊断 PHPT 的诊断以生化实验室检查为主，以影像学检查为辅。典型的 PHPT实验室表现是高钙血症、低磷血症、高钙尿症、高磷尿症和高PTH血症。实验室检查应包括白蛋白校正后的血清钙、血清磷、血清PTH、25-羟VitD、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、24 h尿钙、24 h尿肌酐等指标[8]。 随着国民健康体检的普及，正常血钙型PHPT病例逐渐增多，患者仅有血生化检查异常，而无明显不适感，仅部分患者有肾结石和骨量下降或骨质疏松等表现。正常血钙型PHPT的诊断基于血清PTH水平升高伴持续性白蛋白校正后血钙（总钙及离子钙）水平正常。诊断正常血钙型PHPT需除外其他引起血清PTH水平升高的原因如：维生素Ｄ缺乏、肾功能不全、原发性高钙尿症、吸收不良综合征及药物性因素(利尿剂、锂制剂、双膦酸盐、地舒单克隆抗体等)。对于使用噻嗪类利尿剂及锂制剂患者，应在停药一段时间后再进行实验室检查。正常血钙型PHPT易漏诊，不应忽视常规体检或其他疾病常规检查时发现的电解质异常，及时复查血钙、血磷和血PTH，多可获得早期诊断[8]。 2.2 正常血钙型PHPT的分型 我们在临床实践中发现，与肾性继发性甲旁亢的低钙和维生素D缺乏/不足的病因相似，正常血钙型PHPT可能并非原发，可能与钙摄入不足和（或）VitD缺乏/不足所致相对低血钙而引起的甲状旁腺功能增强和亢进相关。故诊断的正常血钙型PHPT部分可按病程进展分为：①相对低血钙型继发性甲旁亢（hypocalcemic secondary hyperparathyroidism）；②正常血钙型继发性甲旁亢（normocalcemic secondary hyperparathyroidism）；③正常血钙型三发性甲旁亢（normocalcemic tertiary hyperparathyroidism）。其中，第一种类型的绝大多数和第二种类型的部分患者可经补充钙和VitD后，使甲旁亢状态逆转、恢复正常，不需手术；但最后一种类型已发展为功能自主状态、多可经影像学定位发现肿大甲状旁腺，需行手术治疗[2]。 在相对低血钙型和正常血钙型甲旁亢的前期阶段为甲状旁腺功能增强的代偿期阶段，称之为甲旁亢前期（prehyperparathyroidism），它又可分为：①相对低血钙型甲状旁腺功能增强（hypocalcemic parathyroid hyperfunction）；②正常血钙型甲状旁腺功能增强（normocalcemic parathyroid hyperfunction）。此代偿期阶段如任其发展，会使甲状旁腺功能进一步增强、过度增生、甚至瘤变，演变成所谓的“PHPT”，需手术治疗。识别此期非常重要，此期患者也可伴骨量下降和肾结石反复发作，如经积极补充钙和VitD等治疗，会使甲状旁腺功能增强阶段逆转，恢复正常状态。 2.3 钙补充不足和（或）VitD缺乏/不足与相对低血钙型和正常血钙型PHPT 我们发现，目前临床诊断的正常血钙型PHPT，部分可能与钙补充不足和（或）VitD缺乏/不足所致的相对低血钙而引起的甲状旁腺功能增强或亢进相关[2-3]。 2.3.1 VitD缺乏/不足相关甲状旁腺功能增强或亢进 VitD缺乏/不足已成为世界性公共健康问题，全世界有近50%的人口受VitD缺乏/不足的影响，VitD缺乏/不足将明显影响血钙的吸收，导致继发性甲状旁腺功能增强或亢进[2-3，16]。此类继发性甲旁亢任由其发展将演变成功能不可逆转的甲状旁腺增生或腺瘤需行甲状旁腺切除治疗，而此时，若临床上对此类患者的病因及诊断重视不足，则有可能被诊断为PHPT（其实应被称为三发性甲旁亢）。目前本院入院手术的PHPT患者全部伴有VitD缺乏或不足，但多数是VitD不足，尤其是病程较短、病情较轻的患者，VitD值多在15～20 ng/L左右。然而目前临床对VitD不足所致的甲状旁腺功能增强或亢进等危害重视尚不够[2-3]。 2.3.2 饮食成分中含钙量不足与甲状旁腺功能增强或亢进 我国部分人群饮食成分中含钙量不足，需额外添加钙补充，尤其是随着年龄的增加，更应坚持每日钙的均衡补充[16]。然而很多民众对此重视不够，没有严格保持每日钙的均衡补充。另外高盐饮食也影响钙的吸收，VitD缺乏/不足也进一步影响钙的吸收，使血液中的血钙水平相对较低，导致甲状旁腺功能增强或亢进[2]。 2.3.3 饮用人工处理过的自来水和喝开水习惯影响钙镁吸收 当水流过土地和岩石时，会溶解少量矿物质成分（主要是钙和镁），使水质变硬。水的硬度是指溶解在水中的盐类物质的含量，即钙盐与镁盐含量的多少。水中钙、镁等矿物质含量多的称为硬水，不含或含量少的称为软水。井水、泉水、河水与湖水等的硬度相对较高。硬水质的饮用水富含人体所需矿物质成分，是人们补充钙、镁等成分的一种重要渠道[17]。然而硬水会给生活带来很多麻烦，如用水器具上结水垢、肥皂和清洁剂的洗涤效率减低等，居民饮用的自来水为硬水经过净化过滤后形成的软水。硬水转化成软水固然方便了生产生活，但丢失了大量的钙镁离子。另外，使用加热烧开水的习惯已形成了中国民众一种特有的生活方式。喝开水固然减少了消化道感染和寄生虫病的感染，但水加热会导致PH值升高，随着PH值升高，导致水溶解矿物质成分的能力减低，这些矿物质成分（碳酸钙和和氢氧化镁为主）也就沉淀出来，形成水垢，从而进一步降低了水中钙、镁离子的含量，使人体对钙和镁离子的吸收减少[2]。 2.4 目前血钙及PTH正常值范围“的局限性” 因人群中广泛存在的钙补充不足和（或）VitD缺乏/不足导致很多健康个体的血钙都偏低，故由此类“健康人群”平均血钙水平测算得出的血钙正常值范围（本院采用的正常值范围：2.11～2.52 mmol/L）包含了较多实际血钙偏低的人群[2-3]。我们在临床实践中发现，正常血钙的下限值应在2.35～2.4 mmol/L左右以上；同时PTH正常值范围（12～88 pg/L）的上限偏高，应下调。基于这一临床实践，我们在临床上对部分相关患者进行了诊治，效果满意[2]。Lauren等[18]报道，对加拿大311例年龄55～70岁未患骨质疏松的社区健康居民研究发现，血钙平均值2.4 mmol/L、PTH平均值22.1 pg/L，25-羟VitD平均值为31.4 ng/mL，但该研究包含一些骨量下降人群[19]，故作者推测该社区完全骨健康居民的血钙平均值应2.4 mmol/L以上，PTH平均值应22.1 pg/L以下，这与我们的临床发现及基于以上理论基础的诊疗方案基本一致。以此推断，部分正常血钙型PHPT患者，更正诊断后为相对低血钙型甲旁亢，经过积极补充钙及VitD后可治愈，避免了肾结石反复发作和需甲状旁腺切除的所谓“PHPT”的发生[2-3]。同时建议重新界定血钙和PTH值正常值范围，指导临床，如果得到论证和推广，将有众多患者为此获益[2-3]。 甲状旁腺的影像学检查并非PHPT患者定性诊断所必须，只在定位诊断中发挥作用，适用于拟行甲状旁腺手术患者[7]。影像学检查可帮助判断正常血钙型PHPT是否需手术治疗。常用定位方法有超声、核素显像、CT、核磁共振和PET-CT等[8]。与超声、CT 等影像学检查相比，核素显像和PET-CT主要从功能上对甲旁亢进行诊断。 无症状PHPT接受手术，生活质量可获得不同程度改善，骨质疏松缓解，肾结石不再继续进展[7-8]。目前，对于正常血钙型PHPT从临床获益和卫生经济学来看，只要影像学可定位病变位置，均建议积极手术；对于定位不明确者，需定期观察随访、待定位明确时行手术治疗。而作者在临床上发现，目前的正常血钙型PHPT，如相对低血钙型继发性甲旁亢和部分正常血钙型继发性甲旁亢，影像学检查显示无明显肿大异常甲状旁腺，部分可经积极补充钙剂和VitD制剂等获得治愈、不需手术治疗；而全部正常血钙型三发性甲旁亢和部分正常血钙型继发性甲旁亢，经影像学检查显示肿大甲状旁腺者，内科治疗无效、需行肿大甲状旁腺切除术。  目前临床诊断的正常血钙型PHPT，部分可能与钙摄入不足和（或）VitD缺乏/不足所致的相对低血钙而引起的甲状旁腺功能增强或亢进相关[2-3]，因此，积极补充钙剂和（或）VitD制剂是预防甲状旁腺功能增强和正常血钙型PHPT的关键。钙和VitD的补充应结合个体情况，在定期监测骨密度以及血钙镁磷、25-羟VitD、PTH等骨代谢指标作为治疗指导的基础上，对患者给予足量、安全、有效的VitD和钙等补充（表1）[3,16]。
目前部分PHPT，尤其是多数正常血钙型PHPT，并非原发，可能与钙摄入不足和（或）VitD缺乏/不足有关，即长期钙补充不足和（或）VitD缺乏/不足引起的相对低血钙，刺激甲状旁腺功能增强及增生，分泌过多PTH以代偿性调节钙磷平衡。它在初期处于可逆阶段时，可经内科药物治愈，并减少尿路结石和骨健康问题的发生；如任其发展，长期的低钙刺激将导致甲状旁腺过度增生甚至瘤变，形成所谓的“PHPT”。如能重视此问题，在体检人群中常规进行骨密度、钙镁磷、25-羟VitD、PTH等骨代谢指标筛查，加强甲旁亢和骨代谢疾病的防治，人群中骨健康状况及泌尿系结石等病变将会得到极大的改善，将有大量“PHPT”（实际上是继发或三发性甲旁亢）患者在疾病早期经调整生活方式、加强钙和VitD补充得到治愈；临床上对有肌肉骨关节痛、骨量下降、骨质疏松、骨折、尿路结石、胃肠道疾病、反复胰腺炎、顽固性口腔溃疡、记忆力和情绪改变等症状表现的人群，尤应加强这方面的筛查与防治；而不应等到病人出现顽固性泌尿系结石、反复骨折等症状，才开始进行上述指标的检查。同时，应积极识别钙摄入不足和（或）VitD缺乏/不足所致甲状旁腺功能增强的甲旁亢前期阶段。对此期积极干预有可能是避免发展成需要手术治疗的所谓“PHPT”的有效手段 。 利益冲突 所有作者声明均不存在利益冲突 参考文献略 |
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