D.抗生素治疗 & E.感染源的控制 & F.液体治疗

D.抗生素治疗

重症行者翻译组 蒋正英 张堃慧 隆毅 刘芙蓉 朱熠冰 李宏山 白静 程呈 蓝雨 张根生 梁艳  Alex 蒋杰 惠夏 杨梅 吴文 邹玉刚 王停停 孙甲君 单可记 周警 朱然 刘树元 姚雯翻译  蒋正英 蓝雨 白静校对

1.推荐在识别脓毒症及感染性休克1小时内尽快静脉应用抗生素（1B）。

理论基础：用药及时是提高抗生素有效性的关键因素。研究显示对于脓毒症或感染性休克，抗生素给药每延迟一小时都会增加病死率、延长住院时间，增加急性肾损伤、急性肺损伤等风险。一个纳入了较多低质量研究的荟萃分析未能证明迅速应用抗生素会获益，但样本量最大和质量最高的研究显示，对于脓毒症患者，抗生素的给药越快越好。这项荟萃分析所纳入研究的低质量是由于样本量不足，及起始时间点的选择过于武断（例如将入急诊时间作为起始时间点）。

抗生素的给药越早越好，目前推荐的目标是1小时以内。然而在临床实践中，脓毒症的早期识别、操作的复杂性及一些患者因素会导致用药延迟。

改进抗生素给药的及时性，首先需分析延迟给药的原因，包括未能及时识别脓毒症，及不恰当的经验性抗生素选择（比如未预测到耐药性，或选择了近期已应用过的抗生素）。可能的改进方法包括采取“启动指令”，将启动抗生素时间降到最短，尽快完成血培养及其他标本留取，优化用药顺序，关键抗生素同时给药，改善供应链，及加强医护及药房合作。

多数问题可以通过质量改进计划解决，包括抗生素的“启动指令”。许多抗生素不能在配药后长时间保存，如果药房无法及时配药，建立紧急情况下的配药策略有利于快速用药。在抗生素具体用法上，应考虑到一些抗生素可以给予负荷剂量或快速输注，如果血管通路有限、许多药物需要输注，给予负荷剂量和快速输注快速达到治疗剂量；但有些抗生素需要延长输注时间。

液体复苏对于脓毒症患者非常重要，静脉输注抗生素也同样重要，这可能需要额外建立静脉通道。骨髓内注射可以用于快速给药。另外，在静脉和骨髓内通道无法建立的紧急情况下，有一些药物可以肌注，如亚胺培南/西司他丁、头孢吡肟、头孢曲松、厄他培南，尽管肌注不是常规用法。但一些药物肌注给药的吸收和分布在重症患者中没有研究，因此只有在无法建立血管通路时才考虑肌注。

2.推荐对脓毒症或感染性休克患者经验性使用一种或几种抗生素广谱治疗，以覆盖所有可能的病原体（包括细菌和有可能的真菌或病毒）（强推荐，中等证据质量）

3.推荐一旦确定病原体及药敏结果和/或临床体征充分改善，需要将经验性抗生素治疗转变为窄谱的针对性治疗（BPS）.

理论基础：初始的适宜抗菌药物治疗（抗致病病原体活性）是有效治疗致命感染导致脓毒症和感染性休克最重要的措施。脓毒症和感染性休克的患者对初始合适的经验性抗生素治疗失败明显增加发病率和死亡率。另外，革兰氏阴性菌感染发展成感染性休克的可能性在增加。因此，初始抗菌药物治疗选择必须广谱以覆盖所有可能病原菌。经验性抗菌药物治疗的选择取决于与患者既往病史、临床状态和当地的流行病学特点有关的很多复杂问题。关键性的患者因素包括临床综合征的性质/感染部位，伴随的潜在疾病，慢性器官衰竭，用药史，植入装置，存在免疫抑制或其他形式的免疫低下状态，近期已知的特定病原体感染或定植，先前三月接受抗菌药物情况。感染发生时患者所处的环境（比如：社区，慢性病疗养机构，急性病保健医院）、当地病原流行病学以及当地社区与医院常见的病原体药敏情况都应纳入治疗选择时的考虑因素。此外，还需考虑潜在的药物不耐受和药物毒性。

导致感染性休克最常见的病原体是革兰氏阴性菌，革兰氏阳性菌和混合细菌。在部分特定的患者中应考虑侵袭性念珠菌病、中毒性休克综合征和一些不常见的病原体。某些特殊条件也会使患者具有发生非典型或耐药病原体感染的风险。例如：中性粒细胞减少症患者具有特别广泛的潜在病原体感染的风险，包括耐药的革兰氏阴性杆菌和假丝酵母菌属。院内获得性感染导致脓毒症的患者易发生耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌感染。

以前，严重感染的危重患者没有像中性粒细胞减少症患者那样在抗生素选择上被当做一个特殊的群体。尽管如此，重症感染和感染性休克的危重患者与中性粒细胞减少症患者一样，特征是与普通感染患者相比优化的抗菌药物管理策略的效果有本质区别。在这些差别中最主要的是感染耐药菌的倾向以及对有效抗菌药物治疗快速反应失败会导致死亡率和其他不良后果显著增加。

脓毒症和感染性休克的最佳经验性抗生素选择是决定预后的主要因素。感染性休克的经验性抗菌药物治疗未覆盖致病病原体会导致生存率下降5倍。由于高死亡率与不恰当的起始抗生素治疗有关，故经验性抗生素治疗方案宁可过度治疗。然而，脓毒症和感染性休克患者的经验性抗生素选择是及其复杂的，不能够简化为一个图表。在每一个医学中心和每一个患者中，恰当的抗生素治疗方案需要必须考虑很多的因素，包括：

（a）感染的解剖学位置，考虑典型病原谱和某个抗菌药物渗透到该感染部位的能力。

（b）社区、医院甚至医院病房的流行病原体。

（c）流行病原体的耐药谱

（d）存在的特殊免疫缺陷，例如：中性粒细胞减少症，脾切除术，未控制的HIV感染，获得性或先天的免疫球蛋白、补体或白细胞功能或数量的缺乏。

（e）年龄和患者合并症，包括慢性疾病（例如糖尿病）和慢性器官功能障碍（例如肝或肾衰竭），存在损害感染防御机制的侵入性装置（例如中心静脉导管或尿管）。

另外，临床医生必须评估感染多重耐药病原体的危险因素包括长期住院/慢性设备支持，近期抗菌药物使用，曾住院治疗和机体曾发生多重耐药菌定植或感染。更严重的疾病（例如感染性休克）的发生本质上与耐药菌株可能性高有关，这是早期抗生素治疗失败筛选的结果。

鉴于临床情况的复杂性，不可能对脓毒症和感染性休克进行具体方案的推荐。指南基于解剖部位或特定免疫缺陷的治疗方案推荐可为读者提供指导意见。

然而，可以提供一般性建议。由于绝大多数重症脓毒症和感染性休克患者都存在一种或多种形式的免疫低下，初始经验性治疗方案需覆盖医疗保健相关感染中分离的大多数的病原菌。大多数情况下，使用广谱碳青霉烯类（如美罗培南，亚胺培南/西司他丁或多利培南）或广谱青霉素/β内酰胺酶抑制剂复合制剂。然而，三代或更高级头孢菌素也使用，特别是作为多药治疗的一部分。当然，如果感染的解剖学位置显而易见，也可以并应该根据感染部位及局部微生物菌群知识制定特定的抗感染方案。

多药治疗是为了保证足够广谱来进行起始经验性覆盖。临床医生应该知晓在一些社区和养老院的革兰氏阴性杆菌有耐广谱的β内酰胺酶类和碳青霉烯类抗菌药物的风险。对于具有多重耐药菌（例如假单胞菌属，不动杆菌属等）感染高风险的危重脓毒症患者，推荐在经验治疗方案中添加抗革兰氏阴性菌药物，以增加至少有一种有效抗菌药物的可能性。同样地，当有发生其他耐药菌或非典型病原体感染的风险不低时，添加针对特殊病原体的药物是有必要的。当有存在MRSA感染风险因素时使用万古霉素，替考拉宁或其他抗MRSA的药物。有发生军团菌属感染的显著风险时加用大环内脂类或喹诺酮类。

在初始治疗时，临床医生也要考虑是否存在念珠菌属感染的可能。侵袭性念珠菌感染的危险因素包括免疫低下状态（中性粒细胞减少症，化疗，器官移植，糖尿病，慢性肝衰竭，慢性肾衰竭）、长期留置侵入性导管装置（血液透析导管，中心静脉导管）、全胃肠外营养、坏死性胰腺炎、近期大手术（特别是腹部手术）、长期广谱抗生素使用、长期住院/入住ICU、近期真菌感染和真菌的多部位定值。如果存在念珠菌属脓毒症的风险就有足够的正当理由进行经验性抗真菌治疗，特异性药物的选择要考虑患者的疾病严重程度，本地区最流行的念珠菌属和任何近期使用的抗真菌药物。大多数危重患者优先经验性使用棘白菌素类（阿尼芬净，米卡芬净或卡泊芬净），特别是那些感染性休克、近期使用其他类抗真菌药物治疗、或者那些早期培养资料可疑为光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的患者。

血流动力学稳定，之前未使用过三唑类药物和未发现唑类耐药菌定殖的轻症患者可以使用三唑类。对于棘白菌素类不耐受或有毒性反应的患者可以选择两性霉素B脂质体。应根据当地的抗真菌药的耐药情况选择药物，直到完成真菌药敏检测 (如果可行)。快速诊断实验使用β-D-葡聚糖或快速聚合酶链反应实验来减少不恰当的抗念珠菌治疗具有指导性作用。然而，这些试验的阴性结果并不能足以用来鉴别，不能依赖这些试验来主导治疗决策。

优良的经验性覆盖治疗可以利用本地区和单位特殊的抗菌谱或感染性疾病会诊来实施。无法确定适合患者的特定抗菌治疗方案时感染性疾病会诊是必要的。在一些情况下（例如金黄色葡萄菌血症）感染性疾病专家的早期介入能够改善预后。

虽然限制抗菌药物使用是减少病原体耐药和降低费用的重要策略，但此策略并不适用于脓毒症和感染性休克患者的初始治疗。在确定致病菌及药敏结果前，脓毒症或感染性休克患者一般需保证经验性广谱治疗。确定致病菌及药敏结果后必须通过减少不必要的抗生素及将广谱药物替换为更具针对性的药物窄化覆盖范围。若相关的培养结果为阴性，临床治疗反应较好的基础上采取经验性的窄谱覆盖也是可行的。鼓励与医院抗菌药物管理计划合作以保证为治疗脓毒症患者选择适当且能快速获得的有效抗菌药物。

在确定病原体的情况下，对于多数的严重感染都应该降级为窄谱有效的抗生素。但是，大概1/3的脓毒症患者不能够鉴别致病病原体。在某些情况下，这可能是因为指南没有推荐获取培养（例如肠穿孔导致的社区获得性腹部脓毒症）。另外一些情况是培养可能在抗菌治疗之后。此外，在一项研究的事后分析中发现大概有一半的怀疑脓毒症患者缺乏感染证据或仅仅是“疑似”脓毒症。鉴于继续不必要的抗生素治疗具有不利的社会和个人风险，我们推荐合理的抗生素降阶梯治疗建立在充分临床改善的基础上，即便培养是阴性的。当不存在感染时，抗生素治疗应当及时中止来减少患者发展为抗生素耐药病原体感染或发展为药物相关的副反应的可能。因此，觉得是否继续、窄谱或停止抗生素治疗必须建立在临床医师的判断和临床资料的基础上。

 

4. 不推荐对于非感染原因所致的严重炎症状态（例如，重症胰腺炎、烧伤）患者持续性全身预防性使用抗菌药物治疗（BPS）。

理论基础：非感染所致的全身炎症反应不需要抗菌药物治疗。例如重症胰腺炎、大面积烧伤，表现为非感染所致的急性炎症反应。无疑似感染证据的这类患者，也应避免持续性全身应用抗菌药物治疗，将其感染耐药病原体或引发药物相关副作用的可能性降至最低。

尽管过去对重症坏死型胰腺炎推荐预防性、全身应用抗菌药物，但最近的指南不赞成这种使用方法。

荟萃分析支持当前的观点，无证据表明预防性应用抗菌药物，其临床优势超过其长疗程所带来的副作用。同样，在过去，长期全身预防性抗菌药物已应用于重度烧伤患者。然而，最近的荟萃分析表明其存在可疑的临床获益。当前烧伤管理指南不支持持续性、预防性使用抗菌药物。由于人口的多样性，总结证据具有挑战性。对于胰腺炎死亡率和以及对于烧伤，证据质量是低的；因此，我们相信这一推荐作为一个BPS更好的处理，其中无感染指标而使用抗生素替代是令人难以置信的。通常情况下，尽管不推荐持续性、全身预防性应用抗菌药物，但对特定的侵入性感染，短暂、预防性应用可能是合理的。此外，如果非感染所致的严重炎症反应的患者，高度怀疑并发脓毒症或感染性休克，提示可以行抗菌药物治疗。

 

5. 推荐对于脓毒症或感染性休克患者优化抗菌药物的给药策略需基于公认的药代动力学/药效动力学原理以及每种药物的特性（BPS）。

理论基础：早期优化抗菌药物药代动力学可改善重症感染患者的预后。在确定脓毒症和感染性休克重症患者最佳给药剂量时，以下几点应予以考虑。脓毒症与感染性休克患者与普通感染患者相比对最佳抗菌药物管理策略的影响存在显著差异。这些差异包括肝肾功能障碍的发生率增加、不可识别的免疫功能障碍的发生率较高和耐药菌感染的易感性较高。或许，初始经验性抗菌药物剂量中最重要方面的是对大多数抗菌药物而言分布容积增加了，部分原因是积极的液体复苏导致细胞外容积迅速扩张。因此，在脓毒症和感染性休克患者，各种抗菌药物未达到最佳药物浓度的发生率出乎意料的高。如果未能快速启动有效的治疗，会增加死亡率和其他不良后果，早期关注合适的抗菌药物剂量对改善上述不良预后至关重要。对于这类患者，每一种抗菌药物的治疗都应该启动足量、高负荷剂量的策略。为获得最佳的预后，不同的抗菌药物需要不同的血浆药物浓度目标。临床上，初始剂量未能达到血浆峰值目标与氨基糖甙类抗生素使用失败有关。同样，早期万古霉素的血浆谷浓度不足（与病原体的最低抑菌浓度[MIC]有关）与严重MRSA感染（包括医院获得性肺炎）和感染性休克临床治疗失败有关。

重症感染临床治疗的成功率与氟喹诺酮类（医院获得性肺炎及其他重症感染）和氨基糖甙类抗生素（革兰氏阴性菌血症、医院获得性肺炎、及其他重症感染）较高的峰浓度（相对于病原体的MIC）有关。对于β-内酰胺类抗菌药，更优的临床和微生物学治疗似乎与较长的高于病原体MIC的血浆浓度持续时间有关，特别是在危重病人。

氨基糖甙类和氟喹诺酮类抗生素最佳给药策略涉及优化药物血浆峰浓度。对于氨基糖甙类抗生素，每日一次给药（与5-7mg/kg/日的庆大霉素等效）最容易实现。与每日多次给药相比，每日一次给药的临床疗效相当，且能减少肾毒性。氨基糖甙类抗生素每日一次给药常用于保存正常肾功能的患者。对于慢性轻度肾功能受损的患者仍应接受每日一次的等效剂量，但在下次给药前通常会延长给药周期（延长至3天）。这种给药方案不应用于预计在几天内氨基糖甙类抗生素无法清除的重度肾功能受损的患者。在这种情况下，氨基糖甙类药物的监测主要是为了确保药物谷浓度足够低，以尽量减少其潜在的肾毒性。对于氟喹诺酮类药物，优化无毒剂量范围（例如，环丙沙星600mg/12h，或左氧氟沙星750mg/24h，假设保存正常肾功能）应提供一种良好的微生物学和最佳临床反应的方法。

万古霉素是另一种抗菌药物，其疗效至少是部分浓度依赖的。几个权威部门推荐的15-20mg/L的目标谷浓度所对应的剂量，最大限度地实现了合适的药效动力学目标，改善了组织渗透，优化了临床预后。下一次剂量前的谷浓度监测是被推荐的。对于脓毒症和感染性休克，建议静脉负荷剂量25-30mg/kg（根据实际体重），以迅速达到目标药物谷浓度。对于严重的亚组患者，负荷剂量为1g的万古霉素将无法实现早期治疗水平。事实上，随着液体复苏，容量扩增，细胞外容积扩张，低分布容积（替考拉宁、万古霉素、多粘菌素）抗菌药物给予负荷剂量，对危重患者是必要的，以便更迅速地达到治疗药物水平。也推荐给予负荷剂量的β内酰胺类药物，以持续或延长输注时间的管理方式，加速药物累积至治疗水平。值得注意的是，虽然这可能会影响其使用频率和/或每日总剂量，但任何负荷剂量的抗菌药物是不受肾功能变化而影响的。对于β内酰胺类药物，微生物与临床反应的关键药效动力学参数是药物的血浆浓度高于病原体的MIC的时间（T＞MIC）。对轻中度疾病要获得良好的临床反应T＞MIC的时间至少要达到60%。然而，对于重症感染，包括脓毒症，要获得最佳反应T＞MIC的时间可能需要达到100%。增加T＞MIC最简单的方法即增加给药频次（每日给药剂量相同）。例如，对于重症感染，哌拉西林他唑巴坦可每8小时给药4.5g，或每6小时3.375g；所有条件都相同的情况下，后者可获得更高的T＞MIC。我们建议早期β内酰胺类药物的初始剂量以负荷量推注或快速输注的方式进行以快速实现治疗血药浓度水平。在初始剂量后，有些作者推荐β内酰胺类药物应在数小时内持续输注而不是标准的30分钟，这样可以增加T＞MIC的时间。此外，一些荟萃分析表明，延长/连续输注β内酰胺类药物比间断快速输注更有效，特别是对相对耐药菌和严重脓毒症患者。最近一项随机对照试验的个体数据荟萃分析发现：调整其他预后相关因素后β内酰胺类药物连续输注比间断输注对脓毒症危重患者有独立的保护作用。虽然有足够的证据支持对脓毒症和感染性休克患者根据药代动力学优化抗菌药物给药策略，在除了目前可用的药物监测（例如：万古霉素、替考拉宁、氨基糖甙类抗生素）外无更广泛的快速药物监测的情况下很难实现个体层面给药优化。脓毒症患者出现的各种生理功能紊乱显著地改变了抗菌药物的药代动力学。这些生理功能紊乱包括血流动力学不稳定、心排量增加、细胞外容积增加（显著增加分布容积）、肾脏和肝脏灌注的改变（影响药物清除）和血清白蛋白降低导致的药物结合能力的改变。此外，在脓毒症早期，肾脏清除率增强，可能导致血清抗菌药物水平降低。这些因素使评估重症患者个体的最佳给药剂量变得很难。基于治疗药物监测的研究发现危重患者和脓毒症患者给药剂量不足是很常见的，但是药物毒性（比如β内酰胺类药物的中枢神经系统兴奋和多粘菌素的肾损害）也可以看到。这些问题要求我们努力扩大对脓毒症患者多种抗菌药物的监测。

 

6. 建议对感染性休克患者早期进行针对最可能的细菌病原体的经验性联合用药（至少使用两种不同种类的抗菌药物）（弱推荐，低证据质量）。

备注：在读此部分之前，对于经验性、目标性/确定性、广谱、联合、多种药物治疗的定义，读者应回顾表6 。

7.对于多数其他类型的严重感染，包括菌血症和不合并休克的脓毒症，不建议常规应用联合用药（弱推荐，低证据质量）。

备注：这并不妨碍多药治疗，以增加抗菌药物活性。

8.不推荐联合用药作为中性粒细胞减少的脓毒血症／菌血症常规治疗（强烈推荐，中等质量证据）

备注：这并不妨碍多药治疗，以增加抗菌药物活性。

9如果感染性休克早期采用联合用药，推荐在有临床症状改善和/或感染缓解的证据时，在最初的几天内停止联合用药。这适用于靶向（对于培养阳性）和经验（培养阴性）联合用药（BPS）。

理论基础：根据全世界许多地方病原体对抗菌药物耐药性的日益增加，对于早期经验治疗，开始通常需要应用药物联合策略来保证一个适当的广谱范围覆盖。在严重感染治疗中药物联合策略是众所周知的。

在本指南上下文中术语“联合用药”意味着对于预计对两者均敏感的一种推测病原菌，特别是为加速病原菌清除的目的，应用两种不同种类抗生素（通常是β内酰胺类联合氟喹诺酮类、氨基糖甙类、或大环内酯类）。这个术语不适用于药物联合策略，药物联合策略目的是严格的拓宽抗菌活性范围的情况（例如：万古霉素+头孢他啶、氨基糖甙类+甲硝唑，或β内酰胺类+棘白菌素）。

倾向性匹配分析和meta分析/meta回归分析显示对于高死亡率风险的严重脓毒症患者，特别是合并感染性休克患者，联合用药可以提高生存率。一项meta回归分析显示联合用药可以使死亡风险大于25%的患者受益。一些观察性研究也有相似的结果，显示联合用药可以使重症患者获益。然而，上述meta回归分析也显示在未合并感染性休克的低危患者中（死亡风险小于15%），联合用药有可能增加死亡风险。一项对照研究表明，在耐药微生物感染低危人群中，当应用碳青霉烯类抗生素作为经验治疗时，联合氟喹诺酮类抗生素不能改善患者的预后。然而，对结果的仔细检查显示与上述meta回归分析一致的发现（有对感染性休克有益处而对没有休克的脓毒症没有益处的趋势），尽管对于在感染性休克中联合用药总体上是有利的证据，然而没有来自于足够有力RCTs的直接证据去明确的验证此方法。尽管如此，在严重临床疾病（特别是感染性休克）的情况下，即使证据没有明确的显示在菌血症和没有休克的脓毒症中能够改善预后，几天的联合用药在生物学上似乎是可信的，并且可能在临床上是有用的。因此，我们发布了基于低质量证据的弱推荐。

最近其它许多观察性研究和一些小的前瞻性试验也支持对于特定病原菌感染入选的患者行早期联合用药（例如严重肺炎球菌感染，多药耐药性革兰氏阴性病原体感染）。不幸的是，在大多数情况下并且在快速床旁病原菌检测技术发展之前，当感染出现时并不知道致病菌是什么。因此，只有在更长期的针对性联合用药被考虑时，对于特定被识别的病原体实施指定的联合用药才是有用的。此外，对于多重耐药病原体，个别研究和meta分析依据病原菌和临床情况得到不一致的结果。如果怀疑多重耐药病原菌感染，感染性疾病会诊可能是可取的。对于链球菌中毒性休克综合征，应用特定形式的联合用药在一个广泛的区域形成共识，对此疾病的动物模型和不受控的临床经验显示青霉素联合克林霉素可以提高生存率，而克林霉素是致热外毒素超抗原的转录抑制剂。

尽管证据表明在感染性休克中联合用药能够获益，但是此种方法对于大多其他严重感染的持续治疗并没有显示出有效，包括菌血症和未合并休克的脓毒症。术语“持续治疗”包括对于培养阴性感染的长期经验性治疗和明确病原菌感染长期明确/靶向治疗。对没有感染性休克的中性粒细胞减少的患者，应用现代广谱抗生素的研究一贯认为以加快病原菌清除为目的的联合应用β内酰胺类和氨基糖甙类抗生素对于不严重疾病的“低危”患者是没有益处的，然而多药治疗用于扩大病原菌覆盖（例如包括念珠菌）可能有用。一些国际专家小组对这一类甚至是“高危”合并脓毒症的中性粒细胞减少患者（包括血流动力学不稳定和器官衰竭）联合用药并不是都支持的。这里着重强调反对对单一病原菌导致的任何形式中性粒细胞减少的感染进行联合用药，但不排除应用以扩大抗菌治疗谱为目的多药治疗。

在临床上驱动严重感染抗生素降阶梯疗法的高质量数据是有限的。在如前所述联合用药背景下的早期抗生素降阶梯疗法还没有被研究过。然而，观察性研究已经显示多药治疗的早期降阶梯与相当的或更好的临床结果相关。尽管如此，至少一个研究提示二重感染的频率增加以及ICU住院时间延长。

除了关于限制抗生素耐药性产生的机构利益外，早期降阶梯也能使个体患者受益。尽管资料不是完全一致的，但总的来说，当联合用药时，强调早期降阶梯的方法是有益的。

虽然存在需要联合用药早期降阶梯治疗的基本共识，但是缺乏关于降阶梯时机的精确标准的协议。小组成员之间使用的降阶梯方法基于：（a）临床情况改善（休克缓解、升压药需求降低等）；（b）由生物标志物提示的感染缓解（特别是降钙素）；以及（c）相对固定的联合用药时间。对于联合用药降阶梯标准共识的缺乏反映出解决此问题的可靠数据的缺乏（尽管降钙素数据与常规的降阶梯相关）。

10.建议大多数脓毒症或感染性休克相关的严重感染的抗生素疗程为7-10天。（弱推荐，低证据质量）。

11. 建议对临床治疗反应慢、感染灶无法清除、金黄色葡萄球菌菌血症、一些真菌和病毒感染或包括粒细胞减少在内的免疫缺陷患者延长治疗疗程（弱推荐，低证据质量）。

12. 建议对于某些患者短时程治疗疗程，尤其经解除感染灶后临床症状迅速改善的腹腔感染、泌尿系脓毒症和非复杂性肾盂肾炎（弱推荐，低证据质量）。

13. 推荐对脓毒症或感染性休克患者，每日评估是否可以行抗生素降阶梯治疗。

理论基础：不论对于社会或者患者个体，延长不必要的抗生素治疗都是有害的。对于社会来说，过度使用抗生素导致耐药的出现和传播。对于患者个体而言，延长抗生素治疗与一些特定疾病（如艰难梭菌结肠炎）相关，更广泛的说是增加了死亡的风险。尽管这些如存在累积抗生素毒性、抗生素相关继发感染（例如艰难梭菌结肠炎）的发生以及多重耐药病原体的筛选和超级感染的发生都是潜在的促进因素，但延长抗生素治疗和死亡率增加的相关性并未确定。

尽管患者个体因素会影响抗生素治疗的长短，但在无感染源控制问题的情况下，7～10 天的抗生素疗程对于大多数的重症感染通常已足够。目前指南推荐对院内获得性肺炎[包括医院获得性和呼吸机相关性肺炎（VAP）] 治疗疗程为7天。最近的数据提议一些严重感染，特别是在成功控制感染源的情况下可以缩短治疗时期。

Sawyer等对腹腔感染引起脓毒症的危重病人患者 [急性生理和慢性健康（APACHE）II评分＞15或20] 行短期抗生素治疗的亚组分析发现其对预后与整体组相比无差异。治疗时间为3-5天或更短，其疗效与10天疗程相当。同样，研究表明对于合并或者不合并菌血症的急性肾盂肾炎，单纯性蜂窝组织炎以及自发性细菌性腹膜炎患者，治疗时间<7天与更长治疗时间患者效果相同。但在一些情况下需要延长抗生素治疗时间。这些情况包括：临床治疗反应慢，感染灶无法引流，金黄色葡萄球菌（特别是mrsa）感染的菌血症，念珠菌血病>

评估危重症患者所需的治疗时间应该考虑宿主因素，特别是其免疫状态。例如，对于中性粒细胞减少性感染和脓毒症患者，治疗时间通常至少需要到其中性粒细胞恢复。治疗时间也和感染病原体的特性有关。特别是，非复杂性金黄色葡萄球菌菌血症至少需要14天的治疗，而作为血管内感染的复杂性菌血症，其治疗需要6周。非复杂性菌血症定义为：（1）排除心内膜炎；（2）没有植入假体；（3）抗生素治疗后2-4天随访的血培养阴性；（4）有效抗生素治疗72小时后开始退烧；（5）没有转移性感染的证据。

念珠菌血症（不管是否与导管相关）和深部念珠菌感染患者，无论是否与脓毒症相关，需要更长时间的抗生素治疗。对所用抗生素敏感性低的高度耐药革兰氏阴性菌患者，其病原体清除速度较慢，也需要延长抗生素治疗时间。感染的性质和部位也会影响治疗疗程。由于药物渗透性有限，较大的脓肿和骨髓炎需要更长时间的治疗。众所周知心内膜炎需要延长抗生素治疗时间，但严重的心内膜炎往往表现为心力衰竭/心源性休克和栓塞而不是脓毒症或感染性休克，这会影响抗生素的治疗。特别是对于危重感染患者，各种其他因素也会影响最佳治疗时间的确定。如果临床医生不确定，应向感染疾病科医师咨询。

针对感染性休克、伴有器官衰竭的脓毒症或甚至危重症的患者的研究较少。在一定程度上，本文中关于标准治疗疗程的依赖于针对病情较轻患者的研究文献。因此，决定缩短或停止抗生素治疗最终以临床判断为基础。

不必要的抗生素延长治疗的原因有很多。对于以严重感染就诊的复杂危重症患者，同时并存的非感染疾病和医疗干预都可能产生与感染（甚至在感染控制之后）一致的症状和体征。例如，除肺炎外，肺浸润和呼吸急促也可以由肺水肿引起；白细胞升高也可以是皮质类固醇治疗或生理应激后引起；发热可能与使用包括β-内酰胺和苯妥英钠等药物相关。此外，医护人员存在认为给予抗生素长时间治疗有利于恢复和治愈的潜意识。然而，正如上述讨论，抗生素并不是完全无害的治疗。在低风险患者中，其副作用可能胜过任何益处。

考虑到不必要的抗生素延长治疗的潜在危害，对于脓毒症和感染性休克患者，推荐进行每日评估是否可行抗生素降阶梯治疗。有研究表明每日提出这一问题增加治疗的有效性，并可能与降低死亡率相关。

 

14.建议测量降钙素原水平，以缩短脓毒症患者的抗生素治疗疗程（弱推荐，低证据质量）。

15.  建议监测降钙素原水平辅助停止初始疑似脓毒症而之后感染临床证据有限患者的经验性抗生素治疗（弱推荐，低证据质量）。

理论基础：在过去十年中，生物标志物在辅助感染诊断和治疗的作用的研究广泛开展。使用半乳甘露聚糖和β-D-葡聚糖来辅助诊断侵袭性曲霉菌（和更多其他真菌病原体）的方法已被普遍接受。

类似的，血清降钙素原已成为世界许多地方用来协助急性感染的诊断和抗生素使用疗程的制定。许多基于降钙素原的运算法则已被用于直接指导严重感染和脓毒症的抗生素降阶梯治疗。但是，至于哪种运算法则具有更好的临床优势还不清楚。与标准临床方法相比，大量文献提示使用降钙素原运算法则可以加速更安全的抗生素降阶梯治疗，同时减少抗生素的使用且没有增加死亡率的副作用。最近，一项大规模随机对照试验阐明使用降钙素原作为感染依据可以减少抗生素治疗时间和每日的抗生素剂量。但是，根据该研究的设计，这种减少与在其他既往研究中可见到的提示作用相关。另外，降钙素原组其死亡率明显减少，这与研究脓毒症和感染性休克患者早期抗生素降阶梯治疗和生存率关系的早期研究结果一致。

由于另一基于降阶梯治疗的随机对照研究的meta分析并不能得出基于降钙素原方法具有改善生存优势的结果，由此其益处尚不确定。 Meta分析也提示降钙素原可以用于感染和非感染性疾病的鉴别。这最有力的证据为降钙素原在细菌性肺炎与非感染性肺部疾病的鉴别，且meta分析表明降钙素原有助于预测(尤其是ICU患者)菌血症的存在。

迄今为止没有证据表明使用降钙素原能降低艰难梭菌所致的抗生素相关性腹泻的机率。但确定的是，艰难梭菌所致的结肠炎与患者个体累积的抗生素暴露相关，故上述的益处是可能的。此外，尽管降钙素原的应用并未下降抗生素耐药性的流行程度，但是抗生素耐药性的出现和大范围的抗生素总体消耗相关。降钙素原和所有其他生物标志物只能对临床评估提供支持和补充，注意到这一点很重要。绝不能仅仅基于包括降钙素原在内的任何生物标志物的变化，来决定抗生素治疗的启动、调整或者撤除。

E.感染源的控制

1.  推荐对于脓毒症或感染性休克患者，要尽快明确或排除需要紧急控制的具体解剖部位的感染源，并且在做出诊断之后要尽早采取任何有助于控制感染源的药物或操作来干预。（BPS）

2.  推荐在新的血管通路建立起来之后，要尽快拔除可疑引起脓毒症或感染性休克的血管内植入物。（BPS）

 

理论基础：在脓毒症和感染性休克的治疗中，感染源的控制原则包括快速识别具体感染部位和确定针对感染源的治疗措施( 特别是脓肿引流、感染坏死组织清创、去除潜在的感染植入物、最终控制持续微生物污染的感染源)。适合于控制的感染灶包括：腹腔脓肿、胃肠道穿孔、肠缺血或肠扭转、胆管炎、胆囊炎、肾盂肾炎伴梗阻或脓肿、坏死性软组织感染、其他深部组织间隙的感染( 如脓胸或感染性关节炎)，以及植入物感染。

在初始复苏成功后应尽快控制引起感染性休克的可疑感染灶。对于大部份病例来说，把目标时间点定在诊断后6-12小时以内似乎是切实可行的。在观察性研究中普遍显示超过这个时间点会降低患者生存率。一些研究把感染源控制时间点提前，但结果并未显示出生存获益，这可能是研究纳入患者例数过少所致。因此，对于脓毒症及感染性休克的处理要形成这样一个观念，在做出诊断之后就要尽早采用任何有助于感染源控制所必需的药物及相关操作来干预。

临床实践表明，如果没有充分的感染源控制，即便给予快速复苏并使用了恰当的抗生素治疗，一些更严重的临床状况也不可能得到稳定或改善。鉴于这样的实际情况，对危重病患者，尤其是那些感染性休克患者，在感染源控制之前，做再多努力也不可能使患者病情稳定下来。

要确定最佳的感染源控制方法必须对具体干预措施的疗效和风险进行权衡，包括这些干预措施造成的菌群转移的风险、伴随而来的潜在治疗延误及其成功的概率。控制感染源的干预措施可能会引起更多的并发症（如：出血、瘘管或意外的器官损伤）。一般来说，应该选择微创的方法来进行感染源控制。当其它介入方法效果欠佳或不能及时进行时，应该考虑开放外科干预措施。手术探查的指征有：经过影射学检查评估后诊断仍然不明确、不确定经皮穿微创操作的成功机率以及操作失败导致的延误会引起高死亡风险。具体的临床情况要考虑到可供选择的治疗方案、患者对治疗方案的倾向性及临床医生的专业能力。不同的医疗机构之间配备的医疗设备条件有所不同（例如：是否有可利用的手术、介入硬件软件设施），这对临床决策也发挥着重要的作用。

血管内的医疗植入物（如：中心静脉导管），也可能是脓毒症或感染性休克的潜在感染源。当其成为可疑的感染源时，在新的血管通路建立起来后，应该迅速拔除。如果植入物无法去除，在不存在感染性休克及真菌性败血症的情况下，一些植入物、遂道导管感染通过延长抗菌治疗疗程是可以得到有效治疗的。然而，拔除导管（联合抗菌治疗）是明确的治疗手段，并且在可能的情况下优先选择。

F.液体治疗

1.  推荐进行补液试验，只要血流动力学指标不断改善就继续给予补液治疗。（BPS）

2.  推荐在脓毒血症及感染性休克患者的初始液体复苏及随后的扩容治疗中选用晶体液。（强推荐，中等质量证据）

3.  建议平衡液或生理盐水作为脓毒症或感染性休克患者的复苏液。（弱推荐，低质量证据）

4.  建议对需要大量的晶体液治疗的脓毒症及感染性休克患者在初始复苏和后续的扩容治疗中，除了晶体液之外还可适当补充白蛋白。（弱推荐，低质量证据）

5.  不推荐使用羟乙基淀粉（HESs）对对脓毒症及感染性休克患者进行扩容。（强推荐，高质量证据）

6.  对脓毒症及感染性休克患者的液体复苏阶段，与明胶相比，更偏向建议使用晶体液。（弱推荐，低质量证据）

 

理论基础：在患者复苏治疗中，静脉输液的应用是现代治疗的基础。虽然如此，但几乎还没有支持实施静脉输液的相关RCTs证据；这是一个迫切需要研究的领域。一项针对非洲儿童（主要是疟疾患儿）的研究，其背景是处在一个没有条件行进一步机械通气和其它器官支持的地方，该研究对静脉输液这一做法提出了质疑。我们相信把这样一个结果外推到条件较优越的地方的患者显然是不成立的，因此我们推荐临床医生应该给患者进行静脉输液使血容量恢复正常，初始输液速度要快，随着患者病情稳定再谨慎处理。已有证据表明在ICU期间持续的液体正平衡是有害的。因此，我们不推荐在没有评估确定患者对容量有反应性的情况下经过初始复苏之后继续给患者输液。

与晶体液相比，在脓毒症联合亚组中输注胶体液之后还没有发现任何确切的获益，再结合白蛋白的费用，支持强烈推荐在脓毒症和感染性休克患者的初始复苏中使用晶体液进行复苏。

我们仍无法推荐说某一种晶体液优于另一种晶体液，因为还没有在脓毒症患者中把生理盐水与平衡盐溶液直接进行比较过。一项针对全部ICU患者的事前事后研究显示，与限氯的补液策略相比，接受不限氯补液策略的患者发生AKI和需要RRT的机率明显升高。来自网络Meta-分析的间接低质量证据表明，与生理盐水相比，平衡盐溶液是可以改善脓毒症患者预后的(ESM6)。此外，在新西兰4家ICU开展的ICU患者SPLIT簇RCT（主要是外科患者）的中性结果降低了我们推荐某种溶液优于另一种溶液的信心。

还没有关于比较平衡与非平衡晶体液之间成本-效益的研究。因此，我们考虑了两种液体可以比较的可取的和不良的后果，对两种液体均进行了弱推荐。无论如何，都应该避免高氯血症，因此，不管使用哪一种液体都应该严密观察血氯水平。

SARE研究表明，在需要液体治疗的ICU患者中输注白蛋白和输注生理水是同样安全且等效的。一项Meta分析汇集了17项随机试验（n=1977）的数据，这些试验是在脓毒症或感染性休克患者中把输注白蛋白和其它液体进行比较；在接受输注白蛋白的961例患者中有279例患者死亡（29%），相比之下，接受输注其它液体的1016例患者中343例死亡（34%），结果是有利于白蛋白的（OR  0.82；95% CI  0.67-1.00）。当把输注白蛋白的患者与输注晶体液的患者进行比较（7项研究，n=144），白蛋白组患者的死亡几率比明显下降（OR  0.78；95% CI  0.62-0.99）。

自从SSC2012版指南发布以来，先后发表了6项评估在脓毒症或感染性休克患者中使用白蛋白溶液治疗的系统综述/Meta-分析。每项Meta分析均纳入了不同的人群（成人/儿童，感染/非感染，及急性复苏治疗/维持治疗），对照的不同以及暴露于干预措施的持续时间不同（数小时，数天），这使得组合这些数据极具挑战性（ESM7）。

Xu等人对白蛋白与晶体液作为复苏液进行比较的研究作了评价。纳入了5项研究，包括3658例脓毒症和2180例感染性休克患者。结果发现白蛋白降低了感染性休克患者的90天死亡率（OR  0.81；95%  CI  0.67-0.97），同时脓毒症患者的90天死亡率也有降低趋势（OR  0.88；95%  CI  0.76-1.01；p=0.08）。Jiang等人在严重脓毒症混合人群中（包括成人和儿童）对白蛋白进行了评估。纳入了三项感染性休克的研究，包括1931例患者。白蛋白的使用导致死亡率下降（OR 0.89；95% CI 0.80-0.99），其异质性也较低（I2=0%）。与晶体液相比，在确诊后6小时内给予白蛋白输注有降低死亡率的趋势（11项研究；n=5515；OR 0.94；95% CI 0.86-1.03）。

 Patel等对混合人群进行了评估，包括复苏抢救和病情稳定维持的患者。此外，一系列从其它Meta分析中排除出来的研究，由于精确度问题被纳入到本评价当中来。。当把晶体与白蛋白进行比较时，作者们报告了白蛋白的复合死亡率获益（7项研究，n=3878；OR 0.93；95%  CI  0.86-1.00），但它的严重个体亚组中并不一致。在感染性休克中使用白蛋白有死亡率获益的趋向（4项研究；n=1949；OR 0.91；CI 0.82-1.01；p=0.06），而在脓毒症中使用白蛋白则获益并不显著（4项研究；n=1929；OR 0.96；95% CI 0.83-1.10）。对24小时内的治疗评价也同样存在死亡率获益趋向（4项研究；n=3832；RR 0.93；95%CI 0.86-1.01）。Rochwerg 2014等对网络Meta-分析纳入的14项试验中的复苏液体使用进行了评价，共包括了18916患者。当把白蛋白与晶体进行比较时，并没有显著降低死亡率，在4-结点及6-结点分析中均为中等质量证据（4-结点：OR 0.83；CI [CrI]0.65-1.04；6-结点 OR 0.82; CrI 0.65-1.04 ）。

ALBIOS试验在脓毒症或感染性休克患者中把白蛋白与晶体结合和单用晶体液进行比较（OR 0.94；95% CI 0.85-1.05），结果并未发现死亡率获益；亚组分析表明，白蛋白组与感染性休克患者较低的90天死亡率相关（RR 0.87；95% CI 0.77-0.99）。连续液体治疗28天或直到患者出院，以及急性复苏阶段无复苏目标。而且，根据血清白蛋白水平确定20%白蛋白的用量，最后目标是使血清白蛋白水平〉30g/L。这些结果因不够直接和严密而受到了限制，从而导致了低质量的证据。

胶体HES对脓毒症患者来说还存在安全性问题。一项纳入9项试验（3456例患者）的Meta-分析在脓毒症患者中把6%HES 130/0.38-0.45溶液与晶体液或白蛋白进行了比较，结果显示在全因死亡率上并无差异（RR 1.04；95% CI 0.89-1.22）。然而，当把低偏倚风险的试验单独进行分析时，与其它液体相比，HES的使用导致了更高的死亡风险（RR 1.11； 95%  CI  1.01-1.22；高质量证据），这转换过来就是每1000患者中就有34例或更多的死亡。此外，HES的使用导致更高的RRT需求风险（RR  1.36；95%  CI 1.08-1.72；高质量证据）。一项针对脓毒症或感染性休克患者的急性复苏阶段的序贯网络Meta-分析发现，与晶体液相比，HES导致更高的死亡风险（10项RCTs; OR 1.13; CrI, 0.99-1.30; 高质量证据）及RRT需求（7项RCTs；OR 1.39； CrI，1.17-1.66；高质量证据）。当把白蛋白与HES进行比较时，白蛋白导致的死亡风险更低（OR 0.73；CrI 0.56-0.93；中等质量证据）以及RRT需求呈减少的趋势（OR 0.74；CrI ,0.53-1.04; 低质量证据）。总的来说，随同使用HES引起的不良后果（增加死亡风险和RRT的需求）而来的是中-高质量证据，从而导致反对在脓毒症或感染性休克患者的复苏中使用HES得到了强烈推荐。

明胶是另一种人工合成的可用于液体复苏的胶体；然而，仍然缺乏在脓毒症或感染性休克患者把明胶与其它液体进行了比较的高质量研究。最近的一项Meta-分析把在危重病患者中开展的试验进行了总结。明胶与白蛋白或晶体液相比，并不增加成年危重患者的死亡率（RR 1.10；95% CI 0.85-1.43；低质量证据）或急性肾损伤的发生（RR 1.35；95%  CI  0.58- 3.14；极低质量证据）。这些结果受限于其间接性，因为这些研究并非针对危重病患者。前面提到的由Rochwerg等人进行的网络Meta-分析中并没有纳入任何有关明胶与晶体或白蛋白进行比较的RCTs；因此，得出的结论是不精确的，并且是基于间接对照的。鉴于有效数据的低质量和明胶的费用，我们的观点是对明胶的使用弱推荐，更偏向于推荐使用晶体液。