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有助于解释癫痫、心律失常等疾病致病机理
作者：本报记者 邓晖
【科技前沿】 本报北京2月10日电（记者邓晖）10日，清华大学医学院颜宁研究组在《科学》在线发表了《真核生物电压门控钠离子通道的近原子分辨率三维结构》的研究长文，在世界上首次报道了真核生物电压门控钠离子通道（以下简称“钠通道”）的近原子分辨率的冷冻电镜结构，为理解其作用机制和癫痫、心律失常等相关疾病致病机理奠定了基础。 钠通道是所有动物中电信号的主要启动键，而电信号则是神经活动和肌肉收缩等一系列生理过程的控制基础。在人体中，一共有9种已知的电压门控钠离子通道亚型，在不同的器官和生理过程中发挥作用。钠通道异常会导致一系列与神经、肌肉和心血管相关的疾病，特别是癫痫、心律失常和持续性疼痛或者无法感知痛觉等；迄今已经在人体的9种钠通道蛋白中发现了1000多个与已知疾病相关的点突变。此外，钠通道也是许多局部麻醉剂以及自然界中大量神经毒素的直接靶点，蛇毒、蝎毒、蜘蛛毒素等，都是作用于钠离子通道而产生不良后果。 获取钠通道的精细三维结构对于理解其工作机理以及制药至关重要，但要解析真核钠通道高分辨率三维结构“路障”重重：首先很难从生物组织中直接纯化出足够用于结构解析的高质量蛋白样品；其次是很难结晶或者利用冷冻电镜技术获取结构；最后是真核钠通道存在着多种多样的翻译后修饰，对其结构解析构成很大挑战。因此，包括欧美英日在内的全球数十个研究团队都在攻坚，力图获得首个真核钠通道的高分辨率结构。 在这篇论文中，颜宁研究组放弃了对于大分子量蛋白的追求，而利用序列分析选取长度最短的真核钠离子通道，成功利用重组技术获得了表达量较高、性质稳定均一的美洲蟑螂的钠通道蛋白，并利用单颗粒冷冻电镜的方法，重构出了可以清晰分辨绝大多数侧链的真核生物钠离子通道的三维结构。该结构的解析为理解钠通道的离子选择性、电压依赖的激活与失活特性、配体抑制机理，提供了重要的分子基础。 这个成果标志着所有经典的电压门控阳离子通道都有了三维结构模板，而其中由单链折叠而成的真核钙离子和钠离子通道结构都是颜宁实验室率先获得，奠定了其团队在该领域的国际领先地位。值得一提的是，该研究由一支年轻团队合作完成。清华生命学院五年级博士生申怀宗、医学院副研究员周强、医学院博士后潘孝敬、生命学院二年级博士生李张强和生命学院五年级博士生吴建平是共同第一作者。 ［本文转自《光明日报》2017年 2 月 11 日第6 版。］ |
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