【运动障碍】磁共振定量磁化率成像定量帕金森病患者脑铁沉积的临床研究

作者：安荷娣 Ojha Rajeev 秧杰 沈楠 余飞 高伟明 朱雯霞 赵欣欣 李建奇 黄东雅

帕金森病又称'震颤麻痹'，目前研究发现其主要是因黑质多巴胺能神经元发生病理改变后，多巴胺合成减少，抑制乙酰胆碱的功能降低，多巴胺和乙酰胆碱两者作用失衡而出现临床症状^[1]。迄今为止，尽管人们对帕金森病的病因和发病机制已进行了多年研究，但该病的发病机制并未完全明确。因此积极寻找早期诊断方法和早期治疗是目前帕金森病研究的重点和难点之一^[2,3,4]。

磁共振磁量图(quantitative susceptibility mapping，QSM)技术是近年来磁共振成像技术方面的重要进展，可利用一般成像技术舍弃的相位信息得到局部磁场变化特性，并通过复杂的场到源反演计算，能直接得到定量的磁化率图。磁化率是物质放入外磁场后的一种磁性物理特性，物质根据其磁化率特性可分为逆磁性、顺磁性和铁磁性。一些组织具有独特的磁化率，如脑脊液为逆磁性，而灰质核团含有顺磁性的铁蛋白，具有很高的磁化率^[5,6,7]。因此，定量磁化率图直接反映了铁的分布情况，采用QSM技术可得到脑含铁量图。QSM已经成功应用于帕金森病、阿尔茨海默病等许多神经退行性病变的研究^[8,9]。且采用QSM测量脑铁沉积量的准确性也得到尸解的病理学证实^[10]。

我们采用QSM技术定量检测帕金森病患者脑内铁沉积并与健康对照者对比，分析帕金森病患者铁沉积的定量检测与临床统一帕金森病评定量表(UPDRS)评分的相关性，期待能为帕金森病的早期诊断和治疗找到客观依据。

资料和方法

一、一般资料

帕金森病组共19例，为2014年6月至2015年5月在同济大学附属东方医院神经内科就诊的患者，根据中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组2006年制定的帕金森病诊断标准入组，排除外伤、肿瘤、药物摄入、感染和代谢疾病等以及帕金森综合征患者，并选取健康对照组19名，为患者家属或正常体检人群。本研究经过同济大学附属东方医院涉及人的生物医学研究伦理委员会批准[批号：(2015)伦审第(150)号]，受试者及健康对照均签署知情同意书。

二、方法

所有被测试者均在Siemens Trio Tim 3.0 T (西门子公司，德国)磁共振成像仪上完成扫描，扫描序列为8回波梯度回波序列，其主要扫描参数为：重复时间60 ms，回波时间6.79 ms，Δ回波时间6.8 ms，视野180 mm×240 mm，分辨率288×384，层厚2 mm，扫描时长465 s。将扫描得到的相位图进行解缠绕、去除背景场，再与模图结合，运用基于形态学偶极子反演法，得到定量磁化率图像。测量得到整个黑质的磁化率平均值，并分别对帕金森病组与健康对照组黑质的QSM平均值进行双尾t检验。并将帕金森病组患者通过UPDRS量表进行临床评分，并分析铁沉积的定量检测与UPDRS评分的相关性。

三、统计学方法

所有数据均采用SPSS 17.0 Windows版本进行分析处理。正态分布的计量资料用均数±标准差表示。采用双尾t检验对病例组与对照组的黑质磁化率值进行差异性检验；采用双尾Pearson相关性分析方法对病例组的黑质磁化率值与临床评分进行相关性分析。P<>

结果

一、帕金森病组和对照组一般情况比较

帕金森病组19例，年龄43～76岁，平均(65±8)岁，男性9例，女性10例，病程0.5～5.5年，平均3年；对照组19例，平均年龄(68±8)岁，男性9名，女性10名。两组年龄、性别差异无统计学意义。

二、帕金森病组与健康对照组黑质磁化率平均值比较

对帕金森病组进行QSM黑质磁化率平均值检测与UPDRS总分评定，帕金森病组的黑质区域的磁化率平均值为(134.530±38.97) ppb，明显高于对照组的(112.75±25.51) ppb(图1)，差异有统计学意义(P＝0.049)。帕金森病组患者的UPDRS评分为(25.32±16.34)分。

图1   健康受试者(61岁女性)和帕金森病患者(63岁女性)颅脑磁共振磁量图(QSM)和横向驰豫率R₂^*图(箭头所指为黑质) ，可见病例组较对照组明显高信号表现

帕金森病组黑质磁化率与UPDRS评分呈显著正相关(相关系数r＝0.515，P＝0.024；图2)。

图2   黑质磁化率值与统一帕金森病评定量表(UPDRS)　评分相关性分析(n＝19)

讨论

帕金森病是最常见的中老年人运动障碍疾病，以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常为典型症状^[3]，有超过1%的60岁以上老人深受此病困扰^[2]。随着当今社会人口老龄化的加剧，帕金森病患病率将进一步上升。迄今为止，尽管人们对帕金森病的病因和发病机制进行了多年的研究，但该病的发病机制并未完全明确，尚无有效方法针对病因治疗。因此积极寻找早期诊断和治疗方法是帕金森病研究的重点和难点之一^[2,3,4]。

铁是细胞色素蛋白中血红蛋白的重要成分，在细胞呼吸过程中介导线粒体内的电子传递。另外，铁还参与了酪氨酸羟化酶和单胺氧化酶的构成，是脑内许多独特酶系统的辅助因子。然而，由于人体内缺乏主动清除铁的有效机制，过多的铁在体内聚集可催化自由基的生成，使线粒体电子传递系统受损、胞内钙平衡紊乱、蛋白酶作用加强、膜脂质过氧化反应增强，最终导致细胞死亡^[11]。如果高浓度的铁沉积于神经元或神经元周围将会造成神经元损伤，引起严重的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病^[12]等。

帕金森病的黑质铁含量增加由Lehermitt于1924年首先发现，近年来越来越多的组织病理学、生物化学、影像学的证据证实帕金森病患者脑中有过量的铁沉积。研究发现，黑质多巴胺能神经元可以产生神经黑色素颗粒，正常情况下，神经黑色素具有结合一定金属离子的能力，尤其是铁离子，可使其处于稳定状态而不具有活性，起到保护神经元的作用，但帕金森病患者铁离子与黑色素颗粒的结合增加，当结合位点达到饱和后，呈疏松结合的过多Fe^2＋被释放，从而触发氧化应激反应引起损伤^[13]，并且铁可以直接或者通过氧化应激反应促进α-突触核蛋白的聚集，形成Lewy体^[14]，从而引起帕金森病的发生。并有研究发现铁含量只在黑质致密部显著增高，在黑质网状部无显著变化^[15]。

MRI是唯一可以在活体内定量检测脑内铁含量的技术，已有文献报道MRI在帕金森病患者的脑内铁沉积测量方面的应用价值^[5,7]。MRI检测脑部铁沉积多在磁共振磁敏感成像、T₁、T₂、T₂^*加权等序列上观察，但是因其敏感度和特异度有限，较难广泛用于临床诊疗中。QSM是近年来磁共振成像技术方面一个崭新的重要进展，已经成功应用于帕金森病等许多神经退行性病变的研究^[8,9]。我们通过QSM检测黑质铁沉积，得出帕金森病黑质的磁化率明显高于对照，与国内外研究一致^[5,7,16,17]，因此，推测磁化率值可列为帕金森病的临床诊断参考。并且黑质的磁化率值与UPDRS评分具有显著相关性，为定量磁化率图用于帕金森病脑内铁沉积测量的可行性与准确性提供了临床依据。我们在进一步的研究中可能还会将黑质的磁化率值和体内的血清铁等血液生化指标进行相关性评估，扩大样本量，得到更有意义的结论，期待QSM技术能为帕金森病的早期诊断和治疗找到客观依据。

参考文献略