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Q7：按指引条款要求，意味着1.5微克/天的TTC值可适用于每一个原料药中的基因毒性杂质，请问这样的理解是否确切？ A7：在原料药中存在一个以上的基因毒性杂质时，1.5微克/天TTC值对每一个结构不相关的杂质是适用的。在结构相似的情况下，基因毒性杂质的作用模式一致，并具有相同的分子靶向，在这种情况下，建议基因毒性杂质的总和为1.5微克/天。这可能不符合实际，特别是最大日剂量很高而且又要求按低限要求申报时。此时应根据下列因素逐案考虑： 原料药的每日最高剂量； 治疗适应症; 产生基因毒性杂质的合成步骤； 消除这些杂质生产纯化能力； 控制这些杂质的分析方法能力。 在这种情况下将这种检测方法能力强的分析方法作为常规检测将是困难的，人们可以在开发过程或首次商业批生产中考虑使用这种分析方法，以充分证明其实际值低于TTC值。在这种情况下，使用风险评估的方法，定期检测而不是常规检测是可以接受的。 Q9：在原料药生产过程中，对于理论推测存在或实际存在的潜在基因毒性杂质质量标准的设定依据是什么？ A9回答：各种不同情形时的潜在基因毒性杂质质量标准可以依据下面的情况来进行设定： 例1：一个潜在基因毒性杂质 潜在基因毒性杂质的定义是基于“潜在杂质”的定义得来的。潜在杂质是指按照理论推测在生产或储存过程中可能产生的杂质。它可能在(新)原料药中存在，也可能不存在（ICH Q3A，术语）。 例2：合成最后一步前，实际生成或引入了一个（潜在）基因毒性杂质 如果在最后一步合成前，实际生成或引入了一个（潜在）基因毒性杂质，可以不将其纳入原料药质量标准中，但是必须保证该杂质在合成中间体中有合理的控制限度并且在原料药检测结果中明确其含量不超过来源于TTC或其他认可标准的30%（推荐使用标准加入法检测原料药）。但是如果不能满足这些要求，就必须在原料药质量标准中进行日常检测。 如果一个基因毒性杂质不可在中间阶段控制，那么适用例3情况。 例3：最后一步合成中，实际生成或引入了一个（潜在）基因毒性杂质 如果在最后一步合成中实际生成或引入了一个（潜在）基因毒性杂质，必须在原料药质量标准中控制该杂质。如果在原料药中该杂质的含量不超过TTC或其他认可标准的30%，可实行定期检测。至少要提交6批中试批或3批大生产的数据。如果不能满足这个要求，就必须在原料药质量标准中进行日常检测。 以下为文件中涉及的定义 基因毒性杂质：某种杂质在适当的基因毒性试验模式中表示为基因毒性，例如细菌基因诱变（Ames）试验 潜在基因毒性杂质：某种杂质其结构警示可能具有基因毒性，但未经过试验测试模式。这里潜在意指可能具有基因毒性，而不是指杂质的存在与否。 参考文献 M.O. Kenyon,J.R. Cheung, K.L. Dobo, W.W. Ku: An evaluation of the sensitivity of the Amesassay to discern low-level mutagenic impurities. Reg Tox & Pharm, 2007,75-86. |
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