抗厌氧菌药物临床应用注意事项

一、厌氧菌的概念

厌氧菌是指一类只能在低氧分压的条件下生长, 而不能在空气和（或）10%二氧化碳浓度下的固体培养基表面生长的细菌。按其对氧的耐受程度的不同，可分为专性厌氧菌、微需氧厌氧菌和兼性厌氧菌。

二、厌氧菌感染的特点

厌氧菌广泛存在于口腔、鼻、咽、肠道、前尿道和阴道等腔道黏膜上，为人体正常菌群组成成分。厌氧菌是在无氧环境中才能生存和繁殖的细菌，在机体抵抗力下降的情况下，可引起严重感染。厌氧菌感染可分为外源性感染（有芽胞厌氧菌感染为主）和内源性感染（无芽胞厌氧菌感染为主）。除破伤风和气性坏疽等为外源性感染外，其他厌氧菌感染为内源性，内源性与机体抵抗力降低相关。皮肤、粘膜屏障功能减退及菌群移位是造成多数厌氧菌感染的重要机理，厌氧菌可引起任何部位和脏器的感染。

厌氧菌感染的患者,临床上常出现发热、白细胞总数升高及嗜中性粒细胞升高,具有细菌感染的特征,但常规细菌培养时常呈阴性,常用的广谱抗菌药物治疗无效,这是某些感染性疾病迁延不愈和反复发作的重要原因之一

三、临床常见与厌氧菌相关的感染

临床上可能发生厌氧菌感染或有厌氧菌参与的混合感染的情况主要有：1、腹部感染：腹膜炎、腹内脓肿、肝脓肿等；2、盆腔及泌尿生殖道感染：子宫内膜炎、子宫肌炎、输卵管或卵巢脓肿、盆腔软组织感染、嗜血杆菌阴道炎等；3、口腔感染：牙周炎、尖周炎、冠周炎、急性溃疡性龈炎等；4、外科感染：伤口感染、表皮脓肿、褥疮溃疡感染、蜂窝组织炎、气性坏疽等；5、脑部感染：脑膜炎、脑脓肿；6、上呼吸道感染；7、败血症、菌血症等严重厌氧菌感染等。

四、厌氧菌的耐药机制

厌氧菌耐药主要是通过分子和细胞2个水平上的调控所实现的，主要是指：抗性基因的表达及转移。包括：1、抗菌药物降解酶的产生；2、抗菌药物作用靶点的修饰；3、增加主动外排等。临床标本中分离率最高的厌氧菌为脆弱拟杆菌，其主要通过产β-内酰胺酶或其他酶导致对青霉素和氨苄西林耐药。而革兰阳性厌氧菌如产气荚膜梭菌等，则是通过接合方式,传递携带耐药基因的质粒，使敏感菌株获得耐药性。

五、临床常见的厌氧菌种类及特性^[1]

临床常见引起感染的厌氧菌为脆弱拟杆菌、消化链球菌、梭菌属（艰难梭菌等）、产黑色素类杆菌，这四类病原菌约占临床感染的2/3。其中以梭状芽胞杆菌致病力最强，致死率最高；而革兰阳性非产芽胞杆菌如优杆菌属、乳杆菌属为肠道的重要生理菌群，致病性弱，对人体危害最小。 

表1厌氧菌分类

革兰阳性菌	革兰阴性菌
革兰阳性球菌	拟杆菌属
消化球菌属	脆弱拟杆菌
消化链球菌属	多形拟杆菌
微小消化链球菌	口腔拟杆菌
巨大消化链球菌	卵形拟杆菌
厌氧消化链球菌	单形你杆菌
普氏消化链球菌	解脲拟杆菌
革兰阳性无芽胞杆菌	普雷沃菌属
疮疱丙酸杆菌	产黑素普雷沃菌
迟缓真优杆菌	中间普雷沃菌
衣氏放线菌	栖牙普雷沃菌
革兰阳性芽孢杆菌	双路普雷沃菌
艰难梭菌	口腔普雷沃菌
产气荚膜梭菌	卟啉单胞菌
破伤风梭菌	不解糖卟啉单胞菌
肉毒梭菌	牙龈卟啉单胞菌
梭菌属	梭杆菌
溶组织梭菌	具核酸杆菌
败毒梭菌	戴李斯特菌
丁酸梭菌	浸肺戴李斯特菌

六、常用抗厌氧菌感染药物

常用的抗厌氧菌感染药物有甲硝唑、奥硝唑、克林霉素、哌拉西林他唑巴坦/舒巴坦、头孢米诺、拉氧头孢、莫西沙星、亚胺培南、美罗培南。

其中，只对G^-厌氧杆菌有效的有克林霉素、甲硝唑。只对G^-需氧杆菌有效的有抗假单胞氨基糖苷。对以上二者都有效的有头孢米诺、拉氧头孢、哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、莫西沙星^[2]。

其中，除克林霉素外，上述其它药物抗菌谱基本覆盖甲硝唑、奥硝唑抗菌谱，应用上述药物时，无须再联用甲硝唑/奥硝唑，具体各种抗厌氧菌的抗菌谱、品种分类及特点见表2、3、4。

表2 常见厌氧菌对部分抗菌药物的敏感性^[3]

 

	甲硝唑	氯霉素	碳青霉烯	派拉西林舒巴坦	克林霉素	头孢西丁	替加环素	莫西沙星	氨基糖苷类
脆弱拟杆菌	+	+	+	+	±	+	+	+	0
产黑素普雷沃菌	+	+	+	+	+	+	+	+	0
艰难梭菌	+	±	+	0		0	0	0
梭菌属（非艰难梭菌）	+	+	+	+		+	+	+	0
消化链球菌	+	+	+	+	+	+	+	+	0

注：+ 临床有效或敏感率>60%  ±敏感率30%-60%  0临床无效或敏感率<30% 空白尚无资料

表3抗厌氧菌治疗推荐方案^[1]

	脆弱拟杆菌及其它β-内酰胺酶阳性的厌氧菌a	β-内酰胺酶阴性的G-厌氧菌	梭菌属（除产气夹膜杆菌外）	产气荚膜杆菌，G+球菌，G+杆菌，无芽孢厌氧菌	艰难梭菌所致伪膜性肠炎
首选	哌拉西林/他唑巴坦 头孢米诺 拉氧头孢 亚胺培南 美罗培南 甲硝唑	克林霉素 甲硝唑	哌拉西林/他唑巴坦 头孢米诺 拉氧头孢 克林霉素 亚胺培南 美罗培南 甲硝唑	克林霉素 甲硝唑	甲硝唑
次选	莫西沙星	头孢米诺 拉氧头孢 哌拉西林/他唑巴坦 亚胺培南 美罗培南 莫西沙星	莫西沙星	头孢米诺 拉氧头孢 哌拉西林/他唑巴坦 亚胺培南 美罗培南 莫西沙星	万古霉素（口服）

a：包括其它拟杆菌属，普氏菌属，卟啉单胞菌属，梭菌属，韦永氏球菌属，嗜胆菌属。

表4 常用抗厌氧菌药物及特点

抗菌药物分类	药品	特点
青霉素类	哌拉西林/他唑巴坦；哌拉西林/舒巴坦	消化球菌、产气荚膜梭菌、放线菌、破伤风梭菌等皆对青霉素敏感，对于粗大杆菌引起的气性坏疽，青霉素是首选治疗药物。加酶的复方制剂对产β- 内酰胺酶的耐药菌抗菌作用显著增强，可用于脆弱拟杆菌等感染的治疗。
头霉素类	头孢西丁 头孢米诺	对梭菌属、放线菌属、脆弱拟杆菌、产黑色素拟杆菌、其他拟杆菌属、梭杆菌属具抗菌作用。适用于腹腔、盆腔、肺脓肿、糖尿病足等需氧菌与厌氧菌混合感染。
氧头孢类	拉氧头孢	对类杆菌属有良好抗菌作用，适用于腹腔、盆腔、肺脓肿、糖尿病足等需氧菌与厌氧菌混合感染。
氟喹诺酮类	莫西沙星	莫西沙星为第四代喹诺酮类抗菌药物，对脆弱拟杆菌具有较高的抗菌作用，在合并感染时可不加用抗厌氧菌的药物。
碳青霉烯类	美罗培南 亚胺培南	对大多数革兰阳性、阴性需氧菌及厌氧菌均具有抗菌作用。对拟杆菌属、梭菌属及梭状杆菌属等均有良好抑制作用，脆弱拟杆菌对其中度敏感。特别适用于多种病原体所致和需氧/厌氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未确定前的经验性治疗。
糖肽类	万古霉素	对各种厌氧革兰阳性球菌均具有强大抗菌作用包括艰难梭菌等梭菌属、放线菌属、炭疽芽孢杆菌等芽孢杆菌属、乳酸杆菌属、痤疮丙酸杆菌及单核细胞增多李斯特菌。
四环素类	米诺环素	对多数厌氧菌和绝大多数脆弱类杆菌无抗菌活性，对放线菌属和痤疮丙酸杆菌则有较强的抗菌活性。
酰胺醇类	氯霉素	对脆弱拟杆菌在内的各种厌氧菌和多种需氧菌良好作用。广泛分布于各组织和体液中， 易透过脑脊液，适用于严重CNS厌氧菌感染。
林可霉素类	克林霉素	克林霉素对大多数厌氧菌包括消化球菌、消化链球菌、拟杆菌、梭杆菌、真杆菌、丙酸杆菌以及大多数放线菌属均有良好抗菌活性，某些梭杆菌特别是产气荚膜杆菌对克林霉素耐药。克林霉素最重要的特点是在骨、骨髓中浓度高；难以透过血脑屏障；长期应用易引起腹泻和艰难梭菌所致的假膜性肠炎。
硝基咪唑类	甲硝唑 替硝唑 奥硝唑	甲硝唑抗菌谱包括脆弱类杆菌和其他类杆菌属、梭形杆菌、产气芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌属和消化链球菌属等。值得注意的是甲硝唑为浓度依赖性抗菌药物，但因其蛋白结合率低，PAE相对较短，不良反应的发生率较高，不可一次剂量过大，故仍需Q12h或者Q8h给药，这与其他浓度依赖性药物不同。替硝唑对脆弱拟杆菌及梭杆菌属作用强于甲硝唑，但对梭状芽孢杆菌属作用弱；替硝唑对血脑屏障的穿透性较甲硝唑还要高，这与替硝唑的脂溶性较高有关。奥硝唑的致畸作用低于甲硝唑与替硝唑，另外，同其它硝基咪唑类药物相比，奥硝唑对乙醛脱氢酶无抑制作用，不会出现双硫仑样反应。

七、有关厌氧菌手术预防用药

手术名称	切口 类别	可能的污染菌	抗菌药物选择
脑外科手术（经鼻窦、鼻腔、口咽部手术）	Ⅱ	金葡菌，链球菌属，口咽部厌氧菌（如消化链球菌）	第一、二代头孢菌素±甲硝唑，或克林霉素+庆大霉素
头颈部手术（经口咽部黏膜）	Ⅱ	金葡菌，链球菌属，口咽部厌氧菌（如消化链球菌）	第一、二代头孢菌素±甲硝唑，或克林霉素+庆大霉素
肝、胆系统及胰腺手术	Ⅱ、Ⅲ	G-，厌氧菌（如脆弱拟杆菌）	第一、二代头孢菌素或头孢曲松±甲硝唑，或头霉素类
胃、十二指肠、小肠手术	Ⅱ、Ⅲ	G-，链球菌，口咽部厌氧菌（如消化链球菌）	第一、二代头孢菌素，或头霉素类
结肠、直肠、阑尾手术	Ⅱ、Ⅲ	G-，厌氧菌（如脆弱拟杆菌）	第一、二代头孢菌素±甲硝唑，或头霉素类，或头孢曲松±甲硝唑
泌尿外科手术：涉及肠道的手术	Ⅱ	G-，厌氧菌	第一、二代头孢菌素，或氨基糖苷类+甲硝唑
经阴道或经腹腔子宫切除术	Ⅱ	G-，肠球菌属，B 组链球菌，厌氧菌	第一、二代头孢菌素（经阴道手术加用甲硝唑），或头霉素类
腹腔镜子宫肌瘤剔除术（使用举宫器）	Ⅱ	G-，肠球菌属，B 组链球菌，厌氧菌	第一、二代头孢菌素±甲硝唑，或头霉素类
羊膜早破或剖宫产术	Ⅱ	G-，肠球菌属，B 组链球菌，厌氧菌	第一、二代头孢菌素±甲硝唑
人工流产-刮宫术引产术	Ⅱ	G-，肠球菌属，链球菌，厌氧菌（如脆弱拟杆菌）	第一、二代头孢菌素±甲硝唑，或多西环素
会阴撕裂修补术	Ⅱ、Ⅲ	G-，肠球菌属，链球菌属，厌氧菌（如脆弱拟杆菌）	第一、二代头孢菌素±甲硝唑
截肢术	Ⅰ、Ⅱ	金葡菌，凝固酶阴性葡萄球菌，链球菌属，革兰阴性菌，厌氧菌	第一、二代头孢菌素±甲硝唑
开放骨折内固定术	Ⅱ	金葡菌，凝固酶阴性葡萄球菌，链球菌属，革兰阴性菌，厌氧菌	第一、二代头孢菌素±甲硝唑

抗菌药物临床应用指导原则(2015版)

八、治疗原则

1、破坏厌氧环境：如局部病灶清除、清除坏死组织、解除梗阻。

2、选择合适的抗菌药物：根据细菌培养及药敏检测结果针对性治疗；病原菌不明时，经验治疗；选用作用强、毒性低、具相应药动学特点的药物；如为混合感染，需联合用药。

3、对症处理与支持治疗：如脓毒性血栓性静脉炎应用肝素。

4、积极治疗原发病

九、抗厌氧菌治疗注意事项

1、抗厌氧菌治疗应严格掌握适应证。如：泌尿系感染常规不联合甲硝唑或奥硝唑抗厌氧菌治疗。如临床确有厌氧菌感染相关症状，可考虑混合感染，应积极给予抗厌氧菌治疗。

2、厌氧菌与需氧菌混合感染，为提高疗效，减少抗菌药物的毒副作用，最好选择一种对厌氧菌和需氧菌均敏感的药物治疗，如确实需要联合用药，应根据药敏和杀菌曲线的结果选用具有协同作用或累加作用的两种药物联合治疗，以避免重复用药，导致过度治疗^[4]。

3、避免混合配伍，谨慎联合用药，以减少重复用药。

4、严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品。

5、稀释溶媒需要严格按照说明书规定使用，不得随意更改。

6、加强用药监护。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟。发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者。

参考文献

[1] NCCLS.Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria;Approved Standard-Sixth Edition. NCCLS docum.nt M11-A6(ISBN 1-56238-517-8).

[2] Gilbert DN,Moellering RC Jr, Eliopoulos GM, et al. The Sanford guide to antimicrobialtherapy 2013, 42th ed. Sperryvile, VA: Antimicrobial therapy, Inc;2013.

[3] 《国家抗微生物治疗指南》.人民卫生出版社.2012年12月第一版

[4] SurbhiLeekha, Christine L. Terrell, Randall S. Edson. General principles ofantimicrobial therapy. Mayo Clin Proc. 2011,86(2):156-167.

部门：药学部　　审核：伍俊妍

作者：何志超 陈楚雄