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格列本脲格列本脲药物一致性 1.概述 格列本脲，为磺酰脲类降糖药，最初由辉瑞公司开发，后来将法国市场授权给罗氏和赛诺菲，日本市场授权给安斯泰来制药。格列本脲片，适应症为适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病，病人β胰岛细胞有一定的分泌胰岛素功能，并且无严重的并发症。 本品为降血糖药。 1.刺激胰腺胰岛β细胞分泌胰岛素，先决条件是胰岛β细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能； 2.通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少； 3.也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用（可能主要通过受体后作用），因此，总的作用是降低空腹血糖和餐后血糖。 口服吸收快，蛋白结合率很高，为95%，口服后2-5小时血药浓度达峰值，持续作用24小时。半衰期为10小时。在肝内代谢，由肝和肾排出各约50%。 2.上市情况 国内格列本脲片（Glibenclamide Tablets）约100个批准文号，规格为2.5mg。 无本地化产品。 无进口产品上市。 本品1969年最先在法国上市，分别由赛诺菲和罗氏生产，商品名分别为Daonil和Euglucan。1971年在日本上市，由山之内制药生产（安斯泰来的前身），商品名Euglucon。美国市场由辉瑞制药生产，商品名Micronase，规格1.25mg、2.5mg和5mg，目前已经退市。 3.原研情况 FDA目前参比制剂为TEVA制药生产，规格5mg。 4.标准 本品为N-〔2-〔4-〔〔〔（环己氨基）羰基〕氨基〕磺酰基〕苯基〕乙基〕- 2 - 甲氧基- 5 - 氯苯甲酰胺。按干燥品计算，含C 2 3 H 2 8 C 1 N 3 0 5 S 不得少于9 9 . 0 % 【性状】本品为白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。本品在三氯甲烷中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙鲢中不溶，熔点本品的熔点（附录M C ） 为1 7 0 1 7 4 °C ，熔融时同时分解。 【鉴别】（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。（2） 取本品，加乙醇溶解并稀释制成每l m l中含0 . l m g 的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录W A ）测定，在2 7 4 m n与300nm的波长处有最大吸收，在272nm与278nm的波长处有最小吸收。（3） 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集3 0 7图）一致。（4） 取本品约0 . l g 与硝酸钾0 . 2g，混合，加热使炭化，然后灰化，放冷，残渣加水10ml使溶解，滤过，滤液显氯化物与硫酸盐（附录m）的鉴别反应。 【检查】氯化物 取本品l . O g ， 加水5 0 m l ， 煮沸，迅速放冷，滤过，滤液加水使成50ml，取25ml，依法检査（附录W A ） ，与标准氯化钠溶液7 . 0 m l 制成的对照液比较， 不得更浓（0. 0 1 4 % ） 。硫酸盐取上述氯化物项下剩余的滤液2 5 m l ， 依法检査（附录VI B ） ，与标准硫酸钾溶液2 . 0 m l制成的对照液比较，不得更浓（0.040% ）。 有关物质 取本品约2 5 m g ，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇2 5 m U超声处理使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取4-〔2-（5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺）-乙基〕-苯磺酰胺（杂质I ）对照品与4-〔2-（5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺）-乙基〕-苯磺酰氨基-甲酸乙酯（杂质D）对照品各15mg，精密称定，置同一 50ml量瓶中，加甲醇10ml，超声处理使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为混合杂质对照品贮备液；分别精密量取供试品溶液与混合杂质对照品贮备液各l m l ，置同一100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液2 （ ^ 1注入液相色谱仪， 调节检测灵敏度， 使杂质I 色谱峰的峰高约为满量程的1 5 % ，再精密量取供试品溶液与对照溶液各2 （ ^ 1 ，分别注入液相色谱仪， 记录色谱图至主成分峰保留时间的2 倍。供试品溶液的色谱图中如有保留时间与对照溶液中杂质I 与杂质n相应的杂质峰，按外标法以峰面积计算，均不得过0.6%，其他杂质峰面积. 的和不得大于对照溶液主峰面积的0 . 5倍（0 . 5 % ） 。 干燥失重 取本品，在1 0 5 °C干燥至恒重，减失重量不得过0 . 5 % （ 附录M U 。 炽灼残渣 取本品l . O g ，依法检査（附录M N），遗留残渣不得过0 . 1 % 重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣， 依法检查（ 附录1 H第二法），含重金属不得过百万分之十。 【含量测定】照高效液相色谱法（附录V D）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢铵溶液（取磷酸二氢铵1 . 725g，加水3 0 0 m l溶解，用磷酸调节p H值至3 . 5 ±0 . 05）-甲醇（3 5）为流动相；检测波长为3 0 0 n m 。取有关物质项下的对照溶液2 （ ^ 1注入液相色谱仪，记录色谱图，各组分出峰顺序依次为杂质I 、杂质n 、格列本脲。理论板数按格列本脲峰计算不低于5 0 0 0，杂质I与杂质I I峰的分离度应符合要求。测定法取本品约1 0 m g ， 精密称定， 置5 0 m l 量瓶中，加甲醇12ml，超声处理使格列本脲溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20（xl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取格列本脲对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。 5.杂质 格列本脲杂质 A 16673-34-0 格列本脲杂质 B 21165-77-5 前瞻药物杂质实验室
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