刘志红院士回顾2016年肾脏病临床研究进展

作者：南京总医院 国家肾脏疾病临床研究中心  黄湘华 侯金花 何群鹏 许书添 刘志红

光阴荏苒，2016年已悄然远去。回首过去的一年，肾脏病领域取得了很多重要的进展，其中既有重要指南的更新，也有临床实验结果的发布；既有基础研究的进展，也有诊断方法、病理分类、治疗策略等新观点的提出。本文将重点介绍肾脏病临床研究的进展，从流行病学与临床研究、肾脏病临床实践、急性肾损伤与危重肾脏病和血液净化等方面进行回顾。

流行病学与临床研究进展

• 糖尿病肾病已成我国慢性肾脏病主要原因，美国发病率20余年无明显变化

2016 年9 月，我国北京大学第一医院等单位的研究人员在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 2016，375:905）上发文阐明我国慢性肾脏病（CKD）病因的变化趋势。

随着糖尿病发生率的增加，糖尿病已成为我国CKD的主要原因之一。一般人群中，糖尿病相关肾脏损伤百分比高于肾小球肾炎CKD （1.23% 对0.91%）。

根据居住地进行分层后发现，无论是城镇还是农村，糖尿病相关肾脏损伤的流行率均高于肾小球肾炎慢性肾脏病。该研究中约21.3%的糖尿病患者合并CKD。

2016年《美国医学会杂志》（JAMA 2016，316：602）发表文章阐述1988~2014 年间美国成人糖尿病患者肾病的变化。

该研究采用横断面研究探究1988~2014年间参与国家健康和营养检查调查的20岁或以上的糖尿病患者。研究共纳入6251例成人糖尿病患者，糖尿病肾病定义为持续性蛋白尿，估计肾小球滤过率（eGFR）持续减少，或两者兼有。

结果显示，1988~2014年间参与调查的美国糖尿病成人患者中，糖尿病肾脏病的总患病率没有明显变化，而白蛋白尿患病率下降、eGFR降低患病率增加。

• 环境因素与膜性肾病发病率相关

空气污染已然成为我国诸多城市面临的严重问题，其危害不仅涉及呼吸系统和心血管系统。2016年6月，南方医科大学在《美国肾脏病学会杂志》（J Am Soc Nephrol 2016，27：3739）发表研究称，过去10年中国膜性肾病发病率增加了1倍。发病率增加与空气细颗粒物[颗粒物直径<2.5 μm（PM2.5）]污染区域分布密切相关，PM2.5浓度超过70 μg/m3 的地区，PM2.5每增加10 μg/m3，膜性肾病患病几率增加14%。

• 肥胖与CKD风险升高相关

《内科学年鉴》（AnnIntern Med 2016，164：305）的一项韩国研究表明，代谢正常的中青年人群中，超重和肥胖与CKD发病率升高相关。研究共纳入62249例代谢正常且基线无CKD 或蛋白尿的中青年受试者，并评估各体质指数（BMI）受试者新发CKD风险。

结果显示，随访期间共确定906例新发CKD患者。与正常体重受试者相比，体重过轻、超重和肥胖受试者的5年累积CKD发病率分别为-4.0 例/1000 人、3.5 例/1000 人和6.7 例/1000 人。在所有临床相关亚组中均可一致性观察到上述相关性。

• 补充叶酸可降低CKD进展风险

《美国医学会杂志·内科学》（JAMA Intern Med 2016，176：1443）中由我国南方医科大学开展的一项随机对照试验表明，补充叶酸与CKD 进展风险降低21%相关（比值比0.79；95%置信区间0.62~1.00；P=0.05），可延缓eGFR下降速度，每年下降0.96%，对照组每年下降1.72%。

该研究是中国卒中一级预防研究（CSPPT）的肾脏亚组研究，结果提示叶酸对肾脏具有较大保护作用，且安全性较高、成本较低。

• 贫血治疗新药roxadustat临床试验结果发布

新型口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂roxadustat（FG-4592）可刺激红细胞生成，调节铁代谢，降低铁调素。

《美国临床肾脏病学会杂志》（Clin J Am Soc Nephrol 2016，11：982）发表的2b期随机对照临床试验研究表明，roxadustat 治疗16 周后，患者铁调素水平降低16.9%（P=0.004），网织红细胞血红蛋白含量无变化，血红蛋白平均增加（1.83 ± 0.09） g/dl（P<0.001）。治疗8周后，总胆固醇水平平均下降（26±30）mg/dl（P<0.001），独立于他汀类药物或其他降脂药。

此外，roxadustat 治疗贫血过程中患者耐受性良好，无药物相关性严重不良事件报道。

• 恩格列净可延缓2型糖尿病患者肾病进展

2016年7月，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 2016，375：323）报道了恩格列净治疗具有高危心血管事件风险2型糖尿病患者的随机对照实验中患者肾功能进展的情况。

结果显示，恩格列净治疗组肾功能恶化、肌酐倍增和接受肾脏替代治疗的患者比例均低于对照组。在具有高危心血管事件风险的2型糖尿病患者中，在标准治疗基础上加用恩格列净可延缓肾功能进展，降低肾脏不良事件发生率。

肾脏病临床实践的相关进展

• 肾小球肾炎病理分类、诊断及报告共识发布

2016年5月，《美国肾脏病学会杂志》（J Am Soc Nephrol 2016，27：1278）发表了梅奥诊所/肾脏病理学会关于肾小球肾炎病理分类、诊断及报告共识。该共识认为，肾小球肾炎根据病因学和发病机制应分为5 类：免疫复合物相关性肾小球肾炎、寡免疫复合物性肾小球肾炎、抗肾小球基膜肾炎、单克隆免疫球蛋白相关性肾小球肾炎和C3肾病。

共识要求，病理最终诊断应包括主要诊断和次要诊断。主要诊断应包含病种（或损伤的类型）、病种的评分/分级/分类。次要诊断应单独列出，包含其他合并存在的、不足以导致主要诊断的病变。

此外，本共识对光镜、免疫荧光、电镜和其他辅助诊断手段的报告模式也提供了指导意见和标准化语言范本。本共识还拟定了标准化的肾活检病理报告模式，以反映肾小球肾炎的病理生理机制。

• 新月体病变被建议纳入IgA肾病牛津分类

2016年9月，《美国肾脏病学会杂志》（J Am Soc Nephrol）在线发表的一项多中心研究重新评价了新月体病变在IgA肾病中的预后判断价值，中国学者参加了这项研究。

此研究表明，IgA 肾病患者的新月体病变与肾脏预后相关，建议将新月体病变积分加入IgA牛津分类。其中，C0表示没有新月体病变；C1表示新月体病变占肾小球体积＜1/4，提示不接受免疫抑制治疗的患者肾脏预后不良风险增加；C2表示新月体病变占肾小球体积1/4以上，提示患者即使接受免疫抑制治疗，仍有更大风险进展至终末期肾病（ESRD）。

• 联合血清和肾组织评价磷脂酶A2受体对判断特发性膜性肾病预后更有意义

2016年3月，《美国肾脏病学会杂志》（J Am Soc Nephrol 2016，27：3195）发表了由南京总医院、国家肾脏疾病临床研究中心进行的一项膜性肾病研究结果。

研究纳入572例经肾活检诊断为特发性膜性肾病（IMN）的患者，与血清磷脂酶A2 受体（PLA2R）抗体（SAb）阴性/肾组织磷脂酶A2受体抗原（GAg）阳性的患者相比，SAb /GAg 患者的尿蛋白更高，缓解比例更低；52例接受重复肾活检的患者中，首次活检SAb 和GAg 的患者缓解率更低。GAg 持续存在与疾病复发相关。

急性肾损伤和危重肾脏病研究进展

• 儿童和年轻重症患者急性肾损伤的最新流行病学资料

2016年11月《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 2016，376：11）发表了一篇多中心、前瞻性研究，内容为重症监护室（ICU）中儿童和年轻患者急性肾损伤（AKI）流行病学特点。

研究发现ICU中AKI发病率为26.9% ，重度AKI 28天死亡率的比值比为1.77，与无重度AKI 者相比死亡率更高（11%对2.5% ，P≤0.001）；重度AKI需要更多机械通气和肾脏替代治疗（RRT）。28天死亡率与AKI严重程度呈正相关。因此，ICU 患者一旦合并AKI，其发病率和死亡率、ICU住院时间及费用将显著增加，尤其是需要RRT者。

• 肾脏病学家在ICU中的角色新定义

《血液净化》杂志（Blood Purif 2016，43：68）2016年一篇文章提出，肾脏病学家一方面能够为ICU的重症AKI患者提供及时准确的AKI诊断、减少AKI并发症并提供安全有效肾脏支持疗法。另一方面，对ICU 中的终末期肾病患者，肾脏病学家也可提出透析血管通路、抗凝手段、药物使用、剂量调整和液体平衡等多方面的综合指导意见。

随着ICU中AKI发病率的升高和RRT技术的革新，肾脏病学家在ICU 中的角色有了新的定义。这些肾脏病学家必须拥有全面丰富的知识和技能，能够诊疗临床各种复杂患者，同时还应肩负起教育和培训RRT计划的重要职责。

• 重症患者合并AKI，应根据床旁病情决定RRT启动时机

当重症患者合并AKI时，是否启动及何时启动RRT这个难题长期以来一直困扰着临床医生。由于缺乏高质量证据研究，因此临床决策常不一致。去年连续发表的两个随机研究（ELAIN与AKIKI）讨论了有关合并AKI的重症患者启动RRT的时机问题。

2016年5月，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 2016,375:122）发表了AKIKI 研究的结论，即对于伴随AKI的危重症患者，无论是早期还是晚期启动RRT，对于死亡率均无影响，但晚期启动可避免许多患者对于RRT治疗的需求。几乎在同一时间内，《美国医学会杂志》（JAMA 2016，315：2190）也发表了ELAIN研究，但研究结论却与AKIKI研究大不一样。其结论为，危重症患者合并AKI，早期启动RRT治疗较晚期启动更能减少患者最初90 天的死亡率。

比较ELAIN与AKIKI研究，显然针对的人群本质和疗法应用均有根本不同，但ELAIN研究设计及结果更具有价值。液体正平衡的外科患者早期启动RRT还是具有意义的。

另一方面，这两个研究本身具有一定局限性，将来仍须开展大型、随机、多中心对照研究来进一步证实RRT启动时机问题。尽管早期启动还是晚期启动RRT均不影响患者的死亡率，但是临床实践中何时启动RRT的考虑更应基于患者全身状况或趋势，而非肌酐或尿量，“不早也不晚，刚好合适”即可。

血液净化相关进展

• CRRT迈向精准医疗时代

2016年6月召开的第17届国际急性透析质量倡议（ADQI）年会主题为精准连续肾脏替代治疗（CRRT），倡导利用特定信息实现个体化RRT处方和治疗。

这些信息包括溶质载运、液体平衡和残余肾功能、血流动力、合并症、患者管理及炎症反应、氧化应激甚至基因组信息等。创新技术应用将更多基于临床专家经验而非单纯依靠大型研究，这为大数据采集和分析、大型临床研究态度和个体化治疗现代概念带来一系列新理念。例如，RRT的充分性将不再是一个数字，而是围绕患者总体预后的全面评估。

ADQI会议对以下方面达成共识，并发表于《血液净化》杂志（Blood Puif 2016，42：224），内容包括CRRT患者选择和时机、精准CRRT和溶质控制、重症AKI治疗技术进展、CRRT精准液体管理等方面。

• 腹膜透析相关腹膜炎防治指南出版

《国际腹膜透析》杂志（Perit Dial Int 2016，36：481）发表的2016年腹膜炎预防新指南整合了既往指南，并结合最新循证医学证据，对腹膜炎预防和治疗提供了新指引，主要由5部分组成：①腹膜炎发生率；②腹膜炎预防；③腹膜炎初始表现和治疗；④腹膜炎后续治疗；⑤未来研究方向。

新指南主要内容包括：腹膜透析治疗患者应至少每年监测1次腹膜炎发生率，推荐在腹透管置入前全身预防性使用抗生素（1A）；推荐在连续性可动式腹膜透析（CAPD）中使用带有“灌注前冲洗”理念的连接系统（1A）；推荐每日在导管出口处局部使用抗生素乳膏或软膏预防腹膜炎（1B），除非出现全身败血症特征，否则应首先考虑腹腔使用抗生素（1B）。

本文刊登于《中国医学论坛报》2017年3月16日A4~A5版