课件及练习

急性缺血性脑卒中的治疗

韩  巨　山东省千佛山医院神经内科副主任医师，副教授

 

脑卒中已经成为我国致死率和致残率第一位的疾病，严重危害人们健康，而缺血性脑卒中占80％以上。急性缺血性脑卒中(AIS)的治疗很具挑战性，毕竟与心电图快速诊断急性心肌梗死不同，急性脑卒中除了临床症状外，还需要急诊头颅CT来区分缺血性还是出血性脑卒中。另外，AIS的治疗时间窗非常短暂。目前唯一证实有效的治疗是及时恢复闭塞血管的再通。1995年，NINDS试验证实了静脉用重组组织型纤溶酶原激活剂rt-PA能显著改善所有AIS亚型的临床预后，1996年获得美国食品与药品管理局FDA批准，但临床应用的时间窗仅限于3h之内。由于rt-PA临床应用的时间窗过于短暂，并且溶栓再通率还不能达到临床期望，因此，近年来血管内治疗得到了快速的发展给AIS的治疗带来了更多的希望。

一、AIS的溶栓治疗

(一)AIS溶栓治疗的基础是“半暗带”理论  急性脑血管闭塞血流灌注减少导致氧和葡萄糖代谢障碍，引起细胞外钙和钠离子内流、钾外流，激活缺血级联反应，如兴奋性氨基酸自由基的释放，短时间内即可造成细胞坏死。脑血管闭塞引起的脑缺血包括核心梗死区和周围缺血半暗带区，其中缺血半暗带区细胞代谢处于静息状态，如果在短时间内恢复血流灌注，细胞代谢可恢复正常，避免进一步进展为脑梗死。而目前公认的恢复血流灌注的时间窗为3h。目前临床可通过功能磁共振即弥散加权成像和灌注加权成像来检测核心梗死区和半暗带的存在。

(二)溶栓药物  第一代溶栓药物如链激酶和尿激酶由于不具有纤维蛋白特异性，易引起过敏反应，增加脑出血的风险，国外已经不再应用于溶栓治疗，但是，尿激酶在国内仍在广泛应用；第二代溶栓药物rt-PA和尿激酶原具有更强的纤维蛋白特异性，过敏反应较少，其中rt-PA是唯一被FDA批准用于AIS的溶栓药物，半衰期短，46min，由于能激活金属蛋白酶、破坏血脑屏障，有增加脑出血和脑水肿的风险。PROACT试验虽然证实了尿激酶原的临床疗效，但是没有得到FDAR的批准；第三代溶栓药物RETEPLASE和TENECTEPLASE是rt-PA的修饰产物，但目前仅在临床试验应用。与rt-PA相比半衰期长，具有更高的纤维蛋白特异性，脑出血和脑水肿并发症预期要低；第四代溶栓药物用基因技术生产的DESMOTEPLASE具有更高的纤维蛋白特异性、无神经毒性，已经在2～4期临床试验中应用，应用时间窗为发病后3～9ｈ，最终试验结果尚未揭晓。

(三)静脉溶栓  虽然NINDS试验证明静脉应用rt-PA对急性脑梗死治疗是一个突破，但是3h时间窗过于短暂，因此，2008年发表的欧洲急性卒中合作研究ECASS-验证了在3～4.5h时间窗内静脉应用rt-PA的疗效，结果表明，治疗后3个月[改良的Rankin量表(mRS)0～1分]明显好于对照组，病死率相当，但出血并发症高（2.4％vs0.2％）。研究表明，静脉溶栓时间越短，临床疗效越好。另外，由于新的MRI技术如弥散和灌注MRI可以帮助选择时间窗在3～6h而仍存在半暗带（即弥散-灌注不匹配）的患者，研究证明这部分患者仍能从静脉溶栓治疗中获益。

(四)动脉溶栓

1.动脉溶栓的优缺点  相对静脉溶栓，动脉溶栓理论上的优点有：纤溶药物能直接注射到血栓里，能立即造影证实再通，药物剂量低，出血风险小等；缺点有：准备时间长，需要与介入放射医师合作，花费高，可能带来动脉损伤。

2.PROACT Ⅰ  试验是一项随机、安慰剂对照研究。40例急性大脑中动脉MCA闭塞患者在6h内动脉应用6mg尿激酶原，治疗组再通率57％，对照组14％；出血或临床恶化治疗组15％，对照组7％；2组患者均静脉应用了肝素。

3.PROACT Ⅱ  试验采用多中心随机试验方法，验证了6ｈ内动脉应用尿激酶原对MCA再通的效果。180例患者静脉应用肝素或静脉应用肝素加9mg尿激酶原（2h内缓慢静脉滴注，即使再通也注射到最大剂量），结果表明，治疗组再通率66％，对照组18％；3个月时非残疾率（mRS0～2分）治疗组明显好于对照组（40％vs25％）。24ｈ内出血及临床恶化，治疗组10.9％，对照组3.1％；病死率2组相当。研究结果表明，急性MCA闭塞的脑卒中患者6h内动脉应用尿激酶原溶栓有效。

4.日本MCA  闭塞局部介入溶栓试验(MELT)该试验在日本实施，采用6h内动脉内推注尿激酶，首先推注120000U，总剂量600000U，部分再通和完全再通达到74％，3个月预后良好明显好于对照组，3个月病死率相当，症状性脑出血2组相当。因为rt-PA在该试验正在进行时得到日本批准，因此试验在纳入114例患者后终止。最近的一项荟萃分析表明，动脉溶栓能改善3个月临床预后，虽然再通率较高，但是，完全再通率仍很低，MELT研究为5％PROACT研究为18％。

5.动静脉联合溶栓  静脉溶栓失败后可继续行动脉溶栓，动脉溶栓也不能再通时可尝试机械取栓。据报道动静脉联合溶栓治疗AIS有效。

二、机械取栓

静脉溶栓并不能一定再通血管和提高临床疗效，其成功率与血栓形成的解剖部位有关，开通率分别为基底动脉30％、颈内动脉末段6％、MCAM1段30％、M2段44％、颈内动脉和MCA串联性闭塞27％。治疗失败患者除了血栓负荷大，还与血栓的组成成分有关，动脉粥样硬化斑块用药物很难溶解。一般来讲，远端血管闭塞首选药物溶栓，而近端大血管主干闭塞则首选机械取栓。机械取栓的适应证有：患者不适合药物溶栓，如外科手术后、药物溶栓不能再通者、患者有凝血障碍、血栓钙化、超过3～6h时间窗；缺点有动脉硬化使机械装置难以到达血栓部位、血管夹层或破裂、血栓破碎阻塞远端血管等。

(一)机械取栓装置

1.MERCI  2004年FDA批准的第一个取栓装置。临床试验证实MERCI在颈内动脉闭塞患者再通率能达到53％，39％患者临床预后较好(mRS0～2分)。而MERCI不能开通的患者临床预后较好者仅有3％，开通组患者病死率30％，而未开通组病死率为73％。

2.Penumbra  2008年FDA批准应用Penumbra为一抽吸装置，根据血管直径不同有4种尺寸的抽吸导管，结合分离器碎栓，同时在血栓近端抽吸血栓，减少了远端栓塞的风险，现在分离器已经更新为3Ｄ，为可回收支架装置，提高了血栓清除率。

3.可回收支架取栓装置  为了避免急性期支架置入术后应用强力抗血栓的药物，多家公司研制了可回收支架取栓装置，如CovidenEV3公司的SolitaireFR、Concentric医疗公司的TREVO以及其他多种类似产品。有研究报道，应用Solitaire支架置入治疗18例AIS患者（美国国立卫生研究院卒中量表评分平均为19分），时间窗为脑卒中发作后8h之内，其中90％获得再通，血流达到TIMI2～3级，平均手术时间50min，预后良好率（90ｄ时mRS评分0～2分）达45％；10％的患者出现脑出血并发症，20％的患者在随访期间死亡。

(二)机械取栓的优势与不足　机械开通装置具有以下优点：再通率高、不破坏血脑屏障、无神经毒性。缺点有：需要熟练的神经介入放射医师、价格贵、增加出血风险等。但是，闭塞血管的开通并没有降低患者的病死率，很多研究报道病死率在26％～36％，尽管开通率提高能促进神经功能的康复。考虑与患者闭塞血管外的侧支循环有关，好的侧支循环具有维持脑组织存活的潜力，一旦血管再通，则为神经功能的恢复提供了可能。另外，如果近端大血管闭塞导致大面积脑缺血，长时间不能再通合并高血压、糖尿病都会造成侧支循环破坏。

三、卒中单元

AIS的治疗近年来得到了快速的发展，但是，闭塞脑血管的再通除了有效地溶栓治疗、机械取栓外，卒中单元的组织管理至关重要。要重视以下环节：健康教育，让患者尽早认识脑卒中的症状，让患者知道AIS治疗的时间窗，脑卒中患者能得到优先转运并提前通知医院，院前、院中路径要组织有效，医院必须具有卒中单元。

在卒中单元框架模式内，要具备以下要素：有经验的医师、护士和物理治疗师；心肺功能监护；脑卒中管理要程序化；一体化急诊系统，院内诊治组织有力；随时可进行实验室检查和CT扫描等。当然，卒中单元仍需要进一步发展，如配备可移动式CT尽早区分缺血还是出血；发明有效的神经保护药物并立即应用；医师诊治和实验室检查应在行CT的同时进行以便节省时间；在时间窗内尽早启动静脉溶栓，同时做好动脉溶栓和机械取栓的准备，无论静脉还是动脉内治疗、无论是否成功，进行血管再通都要在重症监护室监测72h；神经康复必须在卒中单元启动并一直持续到康复科或康复医院。因此，AIS成功的治疗必须要有高度组织的临床路径，如警示症状的早期识别、院内诊治的良好组织管理、治疗模式的个体化、卒中单元内的密切监测和有效的康复治疗等，缺一不可。

试题

1.简述治疗急性缺血性脑卒中的主要溶栓药物。

2.相对静脉溶栓，动脉溶栓理论上的优点有哪些？

3.卒中单元的组织管理应加强哪些环节的重视？