急性缺血性卒中静脉溶栓治疗进展！

神经时讯

急性缺血性卒中（AIS）治疗的关键在于尽早开通闭塞血管，挽救缺血半暗带。1995年的NINDS研究奠定了重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓治疗AIS的基石。大量临床实践与实验研究证实了静脉溶栓能够挽救缺血半暗带，减轻AIS患者神经功能缺损，改善预后。随着国际和国内AIS再灌注治疗相关临床研究不断深入，陆续增添了新的循证医学证据。

[ 超时间窗静脉溶栓 ]

静脉溶栓应用时限导致受众有限，但超时间窗血管开通获益可能性下降，且出血风险增加。经过不断的探索，发现通过严格的影像学筛选，超时间窗患者也可从静脉溶栓或血管内治疗中获益。2018年《新英格兰医学杂志》报道，对于颈内动脉颅内段和大脑中动脉M1段闭塞6~24 h的患者，根据DAWN研究和DEFUSE 3研究的入选标准可以进行介入治疗。

侧支循环是到院缺血核心体积和到院24 h内缺血核心增长速率的独立影响因素。不同侧支循环模式导致缺血核心增长速率的差异，即使在超过48 h后依然在持续。且再灌注后不良预后独立预测因子中，高美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、低Alberta卒中项目早期CT评分（ASPECTS）、症状性颅内出血、无错配均与侧支循环状态密切相关。缺血半暗带在良好侧支循环支持下，多达50%的大血管闭塞患者的梗死核心缓慢增大。

因此，EXTEND研究人员假设，用药物进行血运重建与机械血运重建在再灌注和功能结果上可能具有一致性。选择梗死灶较小、半暗带较大的患者，药物溶栓可以像机械溶栓一样在晚时间窗进行。2019年EXTEND研究证实：经多模影像筛选发病4.5~9 h的患者可从静脉溶栓中获益。WAKE-UP研究证实：满足DWI-FLAIR不匹配的醒后卒中患者可从溶栓中获益。由于WAKE-UP临床研究结果的发表，EXTEND研究被提前终止。但WAKE-UP不同于EXTEND研究，针对的是那些可能有机会在标准时间窗内溶栓的患者和没有使用半暗带影像指导的患者。

EXTEND研究是急性卒中的又一个里程碑式的研究，它将静脉溶栓时间窗延长到了9 h，可以使更多患者有机会接受溶栓治疗。EXTEND研究和DAWN研究、DEFUSE 3研究并不冲突，对于发病4.5 h以后的卒中患者，如符合EXTEND研究标准可以进行静脉溶栓治疗，如符合DAWN研究和DEFUSE 3研究标准，可以进行介入治疗。在介入治疗之前静脉溶栓是否能获益，目前还不得而知。对于大血管闭塞性卒中，需要进一步的随机临床试验来比较在晚时间窗基于半暗带影像选择的患者直接机械取栓及桥接取栓的优劣。

2020年3月Tsivgoulis等公布了一项Meta分析结果，评价采用先进影像学技术筛选发病时间不详或发病超过4.5 h时间窗的患者给予静脉溶栓的疗效。研究共纳入了4项随机临床试验（859例），包括ECASS Ⅳ、EXTEND［最后看起来正常到rt-PA推注的平均时间7.2 h（IQR：6.2~8.1）］、Michel［9.4 h（IQR：6.5~13.4）］和WAKE-UP［10.3 h（IQR：8.1~12）］，最终作者认为，对于未知发病时间或症状发作＞4.5 h的AIS患者，采用先进的神经影像学技术筛选静脉溶栓的患者，尽管症状性颅内出血（sICH）风险增加，但在3个月时完全再通和功能改善的可能性更高。存在缺血性核心-半暗带不匹配或FLAIR-DWI不匹配基线神经影像学表现者能够从静脉溶栓治疗中获益。可见，通过严格的影像学筛选，拥有良好侧支循环且具备一定错配体积的超时间窗AIS患者可选择静脉溶栓。

[ 静脉溶栓药物新进展 ]

rt-PA是目前公认的静脉溶栓一线药物，NINDS研究及ECASS Ⅲ研究奠定了rt-PA溶栓治疗的核心地位。我国指南亦推荐发病6 h内的AIS患者，若不适合rt-PA治疗，应按照适应证和禁忌证筛选可给予静脉尿激酶治疗（Ⅱ级推荐，B级证据）。

新型溶栓药替萘普酶（TNK）也越来越受到关注，TNK相对半衰期长，给药方便，血管再通率高，可能有更好的临床应用前景。2018 EXTEND-IA研究证实桥接治疗中TNK优于rt-PA。

2022年7月Menon等公布了AcT试验结果，AcT试验是一项开放标签、多中心、非劣效性、随机对照的Ⅲ期临床试验，入组发病4.5 h内的AIS并伴有神经功能缺损的成年患者，符合条件的患者按1∶1被随机分配至静脉注射TNK组（0.25 mg/kg）或rt-PA组（0.9 mg/kg）。主要结局是治疗后90~120 d mRS评分为0~1分的比例。结果提示，在AIS发作4.5 h内，采用TNK静脉溶栓治疗的疗效及安全性不劣于rt-PA，置信区间下限达到了预设的-5%的非劣效界值。在安全性方面，2组的24 h内sICH率和90 d死亡率差异均无统计学意义。AcT试验是缺血性卒中领域迄今为止进行的最大规模的TNK溶栓试验，为4.5 h内0.25 mg/kg TNK对缺血性卒中患者静脉溶栓提供了高质量证据。

TASTE-A是一项随机、开放标签、盲法评价结局、Ⅱ期、优效性临床试验。符合条件的患者在移动卒中单元（MSU）上，经知情同意后，将被随机分配至0.9 mg/kg rt-PA组或0.25 mg/kg TNK组，基线NIHSS评分作为分层因素。到达医院（5家三级医院）后将进行标准多模式CT扫描，包括灌注CT，以进行主要终点评估及后续治疗。TASTE-A研究将溶栓治疗置于院前急救环节，与rt-PA溶栓相比，使用TNK溶栓能够使患者更快地获得溶栓治疗，能够更有效地降低患者的低灌注体积，使患者的临床症状得到早期改善。TASTE-A研究认为：在MSU使用TNK 0.25 mg/kg溶栓，可提高血管再通率且无安全性风险。

此外，一些试验正在探索TNK在症状出现后4.5 h以上通过影像学选择进行延长时间窗静脉溶栓的有效性和安全性。TWIST是一项多中心的随机、开放标签、盲法评价结局的临床试验，在10个国家的77家医院进行。该研究纳入了伴有肢体运动障碍且NIHSS评分≥3分，或有失语的醒后卒中患者，不经高级影像筛选（只经头颅CT平扫检查），并在醒来后4~5 h内接受TNK溶栓。患者被随机分配（1∶1）到静脉注射TNK（0.25 mg/kg）或对照组（无溶栓治疗）。研究显示：只经过头颅CT平扫筛选的醒后卒中患者经TNK溶栓，与不经溶栓的对照组相比，功能预后并未得到改善。但符合方案集的敏感性分析显示，有45.6%的TNK组患者获得了3个月mRS 0~1分，对照组中这一比例为38.0%（P=0.06）。同时TNK组的sICH比例在数值上仍高于对照组（3.2% vs 1.1%，P=0.09）。该研究的阴性结果受样本量限制影响，还可能与对照组较高的动脉内取栓比例相关。目前的证据不支持仅靠头颅CT平扫筛选在醒后或长时间窗AIS患者中使用TNK治疗。

目前全球范围内还有多个TNK溶栓相关的临床试验正在进行，以探究TNK对于轻型卒中、大动脉闭塞、后循环卒中、桥接取栓、动脉溶栓、MSU等一系列临床实践问题的有效性及安全性。这些试验成果将进一步解决TNK溶栓相关的适用人群与探索新模式。

[ 重视影像学筛查 ]

在AIS的救治中，及早明确诊断是治疗的前提，而影像诊断是不可或缺的环节，其主要目的是评估脑受损的范围及指导治疗，指导静脉溶栓恢复血流，挽救缺血半暗带，减少出血性转化。

快速平扫CT检查可以作为诊断初筛手段，随着成像设备分辨力的提高和医师经验的积累，不仅能够做出一个简单的“不是出血”的判断，还能够通过灰白质界限不清、脑沟变浅、脑组织肿胀、豆状核边缘不清、岛叶条带征消失、颈内动脉或大脑中动脉高密度征等提示早期脑梗死的CT征象，以判断缺血梗死的范围。

基线ASPECTS能够很好地预测患者功能恢复结果及静脉溶栓后出现sICH的概率。与DWI-ASPECTS评分为8~10分的患者（2.6%）相比，DWI-ASPECTS评分为0~7分的患者（15.1%，P=0.004）的sICH出现概率明显更高。调整临床基线变量（年龄、NIHSS、溶栓时间）后，DWI-ASPECTS仍然是sICH的独立预测因素。

对于时间窗内的静脉溶栓，并不需要多模态影像判断缺血半暗带。但是对于超时间窗患者或醒后卒中等起病时间未知的患者，临床上主要通过影像学的方法来筛查缺血半暗带，酌情予以静脉溶栓。

CT灌注成像和MR灌注加权成像都可用于缺血半暗带的评估，但是这两种方法显示的灌注减低的范围常常是包括了良性低灌注的脑区（不增加再灌注也不会梗死的脑组织），因此有可能高估缺血半暗带的范围。

急性脑血管病早期的另一项重要的影像评估就是患者侧支循环状况的评估。基线的侧支循环评分与其卒中后90 d的结局（mRS评分）明显相关，是决定最终脑梗死体积的主要因素。而良好的侧支循环也是静脉溶栓及各种血管内治疗血管再通率高、出血转化率低的标志，现已成为各种血管再通治疗的必备指标。

2020年1月来自德国的Cheng等在Stroke上发表了WAKE-UP试验的事后分析结果，目的在于验证定量测量的Flair相对信号强度（FLAIR-rSI）是改变治疗疗效的相关因素。分析结果显示，对于WAKE-UP试验中视觉判断无明显脑实质Flair高信号的患者，DWI病灶的较高FLAIR-rSI与静脉溶栓疗效的下降有关。

因此，早期影像学检查对于AIS的再灌注治疗方案的制定、治疗效果的评价和预后的判断都有非常重要的作用，临床医师需要根据患者具体情况选择合适的影像学检查予以个体化精准评估。

本文内容节选自：张运，裴月红，傅瑜. 急性缺血性卒中静脉溶栓治疗进展[J]. 中华脑血管病杂志(电子版), 2023, 17(02): 83-88.  doi: 10.11817/j.issn.1673-9248.2023.02.001