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缺血性卒中是一组由不同病因、不同危险因素和不同病理改变的突发血管事件构成的脑血管疾病。它在美国和欧洲是第三杀手，在中国则是首位死亡原因。它是世界范围内的第二位死亡原因，而卒中的死亡率是急性心梗的 4～6 倍。WHO 按现在卒中死亡率预测，到 2030 年卒中年死亡人数将增加 4～5 倍。缺血性脑卒中的防治是目前医疗系统研究的重点项目之一，超早期溶栓治疗急性缺血性脑卒中是目前唯一经循证医学证实有效的治疗方法。 1. 神经影像学的应用 1.1 CT CT 对可疑急性缺血性卒中患者的检查，是最广泛应用的神经影像学技术。CT 量化评分系统［如 Alberta 卒中早期 CT 评分（ASPECTS）］有助于筛选经溶栓治疗仍不可能痊愈的患者。有经验的医师在使用时会发现 ASPECTS 即时评分等级和后期评分基本一致，但是相关性不高（权重κ0.69，95% CI 0.59～0.79）。这种评分系统尚缺乏临床评价，在怀疑大脑中动脉梗死患者评分上受到限制。 1.2 MRI MRI 技术也广泛应用于可疑卒中或短暂性缺血发作（TIA）患者的检查。例如，一项回顾性研究分析了 TIA 患者 3 天内弥散加权 MRI（DWI）资料，21% 的患者具有异常表现。约 44% 的患者 T2 加权像或水抑制像改变。由美国心脏学会小组署名的关于急性缺血性卒中灌注成像的科学报告和 2003 年卒中指南同时公开发表，该报告介绍了各种影像技术的优势和缺陷。小组指出，明确不同检查技术在区分组织正常灌注和可逆性或不可逆性缺血损伤的应用，需要更多的的比较研究。敏感性 MRI 加权像采用对比染色可有助于检测 CT 尚不能发现的动脉溶栓后出血区。该技术的价值需要进一步明确。一般认为 MRI 灌注和弥散加权像在某些时候可有助于诊断和处理急性卒中患者，但是由于仪器的利用度和专科医生阅片的情况，限制了 MRI 的使用。目前没有资料显示，MRI 在选择适宜于静脉注射重组组织型纤维蛋白酶原激活剂（rt-PA）患者上优于 CT。 1.3 PET、DWI、PWI 联合应用 Markus 等报道在 PET 中采用 18F 标记的氟米索硝唑（F-MISO）作为缺氧标志物，并且用这种示踪剂建立和证实了新的半暗带成像方法，显示低氧影响白质的范围和程度与灰质相似，表明前者对缺血的耐受性至少与后者相似，对白质的保护有助于证明 F-MISO 能确定真正的半暗带。Guadagno 等将弥散张量成像（DTI）定量的 PET 作为金标准证实，急性 DWI 病灶不仅包含不可逆损伤，而且也包含半暗带组织。从临床角度考虑，MRI 灌注加权像（PWI）和 DWI 相匹配病灶至少也包含部分可挽救的组织。Heiss 比较 DWI 与 11C- 氟马西尼（FMZ）队最终梗死的预测价值，发现尽管两者预测功效相似，但前者存在假阳性。Sobesky 等用 PET 用来验证 PWI 评价处于危险组织的正确性，认为总体上简单的 DWI-PEI 不匹配会高估半暗带，而应用到达峰值时间（Time-to-peak，TTP）延迟成像有助于避免这种偏差，以 TTP 延迟 >4 秒为妥。还可应用平均通过时间（Mean Transit Time，MTT）成像，很少高估有症状缺血区域。 1.4 DSA、3D-DSA 随着数字减影血管造影（DS A）、微导管和溶栓药物的发展，为超选择插管接触溶栓治疗提供了基础。DSA 能为缺血性脑血管病提供可靠的诊断依据（明确病变血管的部位及其程度、形态学改变等），为下一步治疗提供线索，观察术中的动态过程、判断预后。而通过对脑血管病的三维立体特征（3D-DSA）的研究，不但可以通过旋转、上下、前后、左右等不同的角度进行观察，还可以通过观察 3D 工作站处理后的血管表面像、透明像、彩色像、内窥镜像来判断病变血管的病理性质，既可以提供逼真的血管图像又可提供最佳的工作角度，达到理想的诊断和治疗效果（尤其是对血管狭窄的支架置入等治疗）。 许多研究表明，溶栓前临床严重程度或 MRI 和 DSA 参数能预测血管再通和预后，灌注缺损消失也可预测临床恢复。 2. 溶栓治疗 2.1 治疗的时间窗决定溶栓治疗成败关键问题是从发病到开始治疗间隔的时间——治疗时间窗。溶栓治疗的前提条件是存在半暗带，而半暗带的存在与治疗时间窗密切相关。研究表明，3 小时内行 rt-PA 溶栓治疗是有效和安全的。但至今社区医院收治的缺血脑卒中患者中仅 1.6%～6.3% 的患者接受溶栓治疗，在教学医院或专门的卒中中心也只有 4.1%～6.3% 的患者接受溶栓治疗。因此，要争取更快速的治疗时间，必须加快患者的运转，并尽可能给予安全的神经保护剂以延长治疗时间窗。 2.2 溶栓治疗方法 2.2.1 静脉溶栓静脉溶栓治疗最大的优点是简便、快速、非侵袭性、能尽量减少脑缺血时间。九十年代，我国主要采用尿激酶进行溶栓治疗，“九五”攻关课题结果显示，尿激酶（UK）6 小时内溶栓有效且相对比较安全。rt-PA 于 1996 年 6 月经美国 FDA 批准应用于临床，目前临床应用最多的静脉溶栓剂是 rt-PA，用药剂量和方法大多沿用国力神经疾病与卒中研究所（NINDS）rt-PA 卒中研究方案：rt-PA 0.9 mg/kg（最大剂量 90 mg），先静脉团注 10%（1 分钟），其余剂量静滴 60 分钟。治疗开始后 24 小时内严密观察血压和神经功能变化。NINDS 进行了随机、双盲对照临床研究，结果显示 rt-PA 治疗组患者在 24 小时神经功能改善程度与对照组无明显差异，但在病程 3 个月时神经功能评分显示出较好的效果，病残率和病死率明显低于对照组。症状性脑出血率分别为 6% 和 1%。出血性脑梗死一直是静脉 rt-PA 溶栓治疗急性缺血性卒中的焦点。一项 Postmarketing 公开 Meta 分析指出出血的风险约为 5.2%。Hill 等报道静脉应用 rt-PA 治疗 176 例患者，9 例出现口舌血管性水肿。对于大多数患者，这些结果是较少出现的，并且较为短暂，仅发生在梗死大脑半球的对侧。 最近一项研究报道了关于 rt-PA 治疗的数组临床试验的混合分析。虽然各组试验采用了不同的预后评分标准，但是数据分析采用了国立神经疾病和卒中试验的标准［如 3 个月后没有或极轻度残疾行改良的 Rankin 评分、Barthel 指数和国立卫生研究院（NIH）卒中评分］和通用的统计检验。低于 95% 的可信度和校正的优势比，提示患者症状发生超过 4.5 小时后，治疗结果仍较为良好。这一发现表明部分患者可能得益于超过目前 3 小时时间窗的治疗，另外还可得出指南有必要将最大时间窗改为 4.5 小时。 Alexandrov 和 Grotta 应用经颅超声多普勒检查发现，静脉溶栓后约有 1/3 的患者再次发生动脉闭塞。血管部分再通的患者极可能发生血管再次闭塞，神经功能预后较差。这些结果有助于维持动脉开放的辅助性抗血栓的研究。 2.2.2 动脉溶栓 常用股动脉穿刺后超选择插管血管内溶栓，血管造影后确定血管闭塞部位后，经微导管接近局部栓子或接触栓子注药。此方法提供的梗塞侧血管内药物浓度为静脉给药所提供的梗塞侧血管内药物浓度的 9 倍，即血栓在药物中浸泡浓度高于静脉给药。一篇对现有资料的综述指出动脉溶栓与卒中后死亡率的降低和预后的改善有关，但是，溶栓也和出血并发症风险的增高有关。在大脑中动脉（MCA）卒中重组尿激酶原（rproUK）直接动脉内给药（PROACT）二期随机对照试验中，研究人员将发病 6 小时内经血管造影证实为 MCAM1 段或 M2 段闭塞的患者按 2∶1 随机分入治疗组（rproUK9mg）和安慰组，经微导管靠近栓子处给药（120 分钟），结果显示治疗组完全或部分再通率为 57%，安慰组 14.3%，治疗组症状性出血 4 例（15.4%），安慰组 2 例（14.3%）。目前 FDA 尚未批准尿激酶原用于临床。最近，张继方等应用 rt-PA 动脉内溶栓治疗急性脑梗死的临床研究中对 12 例发病时间在 20 小时内（平均 7.85 小时）的患者进行查超选择插管接触溶栓治疗，结果表明，完全再通 5 例，部分再通 2 例，少量再通 2 例，无变化 3 例，脑出血 1 例；溶栓治疗前 NIHSSS 与治疗后 3 天 NIHSSS、MRS 评分的差别用 t 检验比较：发病 3～6 小时内患者与发病 6～12 小时患者，术前与术后 NIHSSS 结果比较 P>0.05； 发病 3～6 小时内患者与发病 6～12 小时患者 MRS 评分比较 P>0.05。认为 rt-PA 用于急性脑梗死动脉内溶栓治疗是安全可行的，且时间窗可适当放宽至 24 小时。 与静脉溶栓相比，动脉内溶栓具有用药剂长效、局部浓度高和全身不良反应少的优点。因此有些不适于静脉溶栓的患者可行动脉溶栓。另外，动脉内溶栓过程中可清晰观察闭塞血管的部位、程度、侧支循环情况和血管再通情况。但其不足之处是：对专业人员和技术设备要求高、操作时间长、手术并发症（血管痉挛、造影剂过敏、血管损伤等）多。 2.2.3 动静脉联合溶栓 在动脉溶栓的基础上尝试动静脉联合溶栓，并发现血管再通率高于单独动脉溶栓。Lewandowski 等报道一项双盲随机对照多中心 rt-PA 动静脉联合溶栓Ⅰ期临床试验，治疗在 3 小时内进行，先静脉给 rt-PA（治疗组）或静脉用安慰剂，然后 2 组均行动脉内 rt-PA 治疗，结果表明，尽管 3 月后的 BI、MRS、GOS 评分无显著差异，但治疗组的再通率明显高于安慰剂对照组。治疗组完全再通率为 54%，部分再通率为 27%；安慰剂组完全再通率为 10%，部分再通率为 40%。治疗组和安慰剂组症状性出血发生率分别为 11.8% 和 11%。新的溶栓药物如 Desmotoplase、瑞替普酶、去氨普酶的疗效尚在评价中，但是这些药物与静脉内 rt-PA 治疗比较的预期资料很少。虽然临床经验不足，但是溶栓药物已成功地应用于儿童急性卒中的治疗。 2.2.4 溶栓新技术 血管内和辅助性机械溶栓的治疗方法有激光、动脉内抽吸装置、网罗器、血管成形术和斑块抽取装置。这些方法联合药物性溶栓已应用于部分患者。另外，超声治疗已用于辅助分解纤维蛋白单体、溶解溶栓和改善血管再通。 2.3 影响溶栓治疗转归的因素 主要因素有：（1）从发病到开始治疗的时间是影响溶栓治疗转归最为重要的因素。ECASS 试验也表明，0～3 小时溶栓比 0～6 小时的效果更好。因此在包括接诊、转运、急诊检查和介入操作等各个环节都应尽量缩短时间。（2）患者的基本状况包括年龄、血压、血糖、病情严重程度、CT/MRI、及其他影像学检查的改变，都影响溶栓治疗的有效性和安全性。（3）卒中单元的建立非常重要。（4）入选和治疗标准的执行情况要严格遵守《缺血性卒中患者早期处理指南》（2005 修订版）。（5）溶栓药和抗凝药、神经保护剂等的联合应用。 3. 展望 虽然近年来缺血性脑卒中的诊断和溶栓治疗取得了较大的发展，但仍存在许多不足之处需要努力克服并探索：（1）随着现代医学影像学的飞速发展，PET、PWI、DWI 在临床中的应用，使得“半暗带”成像更加成熟，不仅能确定卒中患者是否能从溶栓中获益，而且有助于进一步理解缺血过程，提供治疗干预的机会。（2）如何延长治疗的时间窗，如同时或预先应用一些脑保护剂等。（3）如何缩短从发病到治疗之间的时间。（4）加强对缺血脑卒中的病因学、遗传学、基因治疗等研究，减少其发病率。（5）开发既能有效溶栓，又能避免出血的新药。（6）探索新的治疗方法和技术。 |
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