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刘昌伟 教授 中国医学科学院 北京协和医院血管外科主任 北京医师协会血管外科专科医师分会会长 《血管与腔内血管外科杂志》主编 摘要：急性缺血性脑卒中的血管再通治疗是近些年来的研究热点，大量证据表明及时开通闭塞的病灶血管能够明显改善缺血性卒中患者的预后。随着影像学及介入治疗技术的进步，新的血管再通技术不断涌现。本文对血管再通技术在缺血性脑卒中的治疗现状和发展趋势进行简要综述。 关键词：急性缺血性脑卒中；血管再通；颈动脉内膜剥脱术 缺血性脑卒中是严重威胁人类健康的疾病，由于其高患病率、高致残率，给患者、家庭及社会造成巨大负担。虽然抗血小板聚集和抗凝药物的使用大大改善了缺血性脑卒中的预后，但是由于其并不能直接开通病灶血管，仍有许多患者药物治疗无效。特别是对于血管严重狭窄或者闭塞的患者，治疗效果更差。因此，如何及时开通病灶血管，及时挽救濒临梗死的脑组织，成为目前缺血性脑卒中治疗的热点。本文针对缺血性脑卒中的血管开通方法作一简要介绍。 1静脉溶栓静脉溶栓已被循证医学证据证明为缺血性脑卒中急性期的主要治疗手段。缺血性脑卒中急性病灶周围存在濒临梗死的脑组织及所谓的缺血半暗带，及时的静脉溶栓有可能开放闭塞血管并恢复血流，从而挽救这部分处于可逆性损伤状态的脑组织[1]。1995 年发表的 NINDS 研究首次证实[2]，起病 3 h 内使用重组人组织型纤溶酶激活物（rt-PA）进行静脉溶栓，是治疗急性缺血性脑卒中的有效方法。试验证实，静脉 rt-PA 溶栓尽管增加了出血风险（溶栓组 6.4%，安慰剂组0.6%），但并没有增加死亡率，且 3 个月时预后栓，良好的比例显著增加（rt-PA 组39%，安慰剂组 26%）。2008 年，ECASS III 研究进一步验证急性缺血性脑卒中起病后 3.0~4.5 h rt-PA 溶栓可使患者获益。该研究入组患者 821例，结果显示溶栓治疗组较对照组增加 30% 的预后良好机会。目前指南中建议缺血性卒中静脉溶栓时间窗可以放宽到 4.5 h，但不断有研究在继续探索，试图扩展溶栓的时间窗。新的MRI 技术，如弥散和灌注显像，能够帮助筛选颅内是否存在缺血半暗带，使患者从静脉溶栓中获益。2012年发表的 IST-3 试验提示，发病 6 h 内静脉 rt-PA 溶栓可以改善功能预后，但这一结论仍需要进一步试验验证。 2动脉溶栓动脉溶栓的治疗证据主要来源于两个随机对照研究。首先是 PROACT II 试验 [4]，该试验共入组 180 例大脑中动脉（MCA）闭塞的患者，随机分为动脉溶栓组及安慰剂组，6 h 内动脉给药。结果发现，动脉溶栓组血管再通率达到 66%，较对照组显著提高；3 个月后达到良好预后的病例有 40%。Melt 试验同样是随机对照研究，共入组 114例患者，3 个月达到良好预后者有 49.1%。2 个试验验证动脉溶栓的有效性，因此 AHA/ASA 指南推荐，发病 6 h 内合并大脑中动脉闭塞且不宜行静脉溶栓的患者可以动脉溶栓；对于椎基底动脉系统，血栓时间窗可适当延长。动脉溶栓直接将溶栓药物通过导管注射至血管闭塞处，明显提高局部药物浓度，从而增加溶栓效果。同时，实时造影发现血管再通后及时停止溶栓药物注射，在药物用量减少基础上达到良好的血管再通效果。但动脉溶栓相对静脉溶栓出血风险高，且需要神经介入医生配合，存在穿刺点并发症的可能，这也在一定程度上限制了其使用。 3动静脉联合溶栓静脉溶栓可迅速及时地使药物通过全身循环作用于血栓但局部难以达到较高的药物浓度，颈内动脉和大脑中动脉主干闭塞的再通率低。动脉溶栓术前准备相对耗时，且难以改善整个脑血流的高凝状态。把两者结合起来理论上能够发挥两种治疗方式的优势，获得较好的血管通率和临床效果。因此，联合静脉注射 rt-PA 治疗，使溶栓尽快启动，随后局部动脉注射 rt-PA 或取栓的研究还在进行中。遗憾的是，有关动静脉联合溶栓的试验在研究设计、样本量大小、类型及溶栓药物的剂量上都不一致，从而无法得出可靠的结论 [6-7] 。EMSBT（emergency management of stroke bridging trial）试验 [8] 回顾性分析了20 例严重缺血性脑卒中患者，3 h 内同时接受静脉和动脉溶栓，随访发现 50% 的患者达到良好预后。IMS-I 试验共入组 80 名联合动静脉溶栓的卒中患者，结果表明动静脉联合溶栓治疗并不增加颅内出血风险及死亡率，患者临床转归亦明显优于 NINDS 试验中的安慰剂对照组 [9]。Rha和 Saver[10]的 Meta 分析中，动静脉联合溶栓的血管再通率为 67.5%，明显高于单纯静脉溶栓。尽管目前证据尚不充分，但是这些数据提示联合治疗可以改善功能预后，并且没有增加并发症的发生率和致死率。 4血管内机械辅助技术无论是静脉还是动脉溶栓，都面临治疗时间窗短、再通比例低、再出血率高等问题，因此采用一些机械装置辅助处理血栓成为新的研究方向。 4.1 机械辅助取栓 机械辅助取栓是近几年新兴的技术，主要是利用特殊装置直接从颅内血管中取出血栓块。其能够实现快速血管再通，可更加有效地处理药物无法溶解的栓子。机械取栓可以减少甚至不用溶栓药物，从而减少颅内出血的风险，并成为有溶栓禁忌患者的主要选择。目前，指南推荐对谨慎选择的发病时间在 8 h 以内的严重卒中患者（后循环可酌情延长至 24 h），有经验的神经介入医师可以施行血管内机械开通治疗。目前，美国食品与药物管理局（FDA）批准 4 种颅内栓子取出装置，分别是 Merci、Penumbra、Solitaire FR 和 Trevo 取栓系统。 4.1.1 Merci 取栓系统 Merci 取栓系统是最早获得美国 FDA 批准的可用于急性缺血性卒中患者的机械性血栓清除装置。MERCI 临床试验[11]对 Merci 取栓器治疗急性缺血性卒中的可行性和有效性进行了研究，试验入组 141 例发病 8 h 内的患者，影像学发现存在大脑中动脉、颈内动脉或椎基底动脉闭塞，经血管造影和静脉肝素抗凝后，使用 Merci 取栓器治疗。结果表明，机械溶栓治疗组血管再通率为 48%，颅内出血发生率为 7.8%，器械相关并发症发生率为 7.1%，血管再通患者 90 天时神经功能预后良好的患者比例显著高于血管未能再通者（46％ vs 10%），病死率也显著降低（32% vs 54%）。另有研究发现[12]，在急性颈内动脉末端闭塞患者中，比较动脉溶栓联合 Merci 取栓器治疗与单独动脉溶栓或机械取栓的疗效，动脉溶栓的血管再通率仅为17.6%，机械取栓治疗者血管再通率为 46.2%，联合治疗者则高达 85.7%，而且机械取栓联合动脉溶栓的疗效优于任何一种单一治疗方式。 4.1.2 Penumbra 取栓系统 Penumbra 取栓系统于 2008 年获得美国 FDA 批准，其通过 2 种方式清除栓子，一是用分离器碎栓，而后从再灌注导管吸出；二是以球囊导管暂时阻血流，取栓环直接取出栓子。Penumbra 系统的使用大大提高了闭塞血管开通率，其安全性和有效性得到了试验数据的支持。Bose 等[13]对 23 例发病 8 h 内的重度缺性卒中患者使用Penumbra 系统，血管再通率为 100%。在 30 天随访时，45%患者预后良好，死亡率为 46%，远低于研究者的预期。为进一步证实其有效性，McDougall 等[14]在 125 例发病 8 h 内的急性缺血性卒中患者中进行了一项前瞻性研究，结果表明，采用 Penumbra 系统治疗的血管再通率为82%，出血并发症发生率为 11%；与血管未再通者相比，血管再通者随访 90 天时的临床和神经功能转归显著较好，且病死率显著较低。 4.1.3 Solitaire 血管再通系统 Solitaire 血管再通系统是一种可以完全回收的自膨式支架系统，其首先在闭塞部位放置一个支架覆盖整个血栓，支架径向支撑力可以向血管壁挤压血栓，直接形成向远端供血的通道。此时可以注射溶栓药物或完成其他操作，维持一定时间后再撤出支架，避免术后的强化抗血小板治疗，从而减少出血风险，同时也避免了支架内血栓形成的风险。有学者比较了 Solitaire 血管再通系统与 Merci 取栓系统在急性缺血性脑卒中的治疗效果[15]，结果发现，Solitaire 组血管开通率为93.5%，Merci 组开通率为 75%；术后 90 天内临床好转率，Solitaire 组为69%，Merci 组为 35%；颅内出血率 Solitaire 组为 0%，Merci 组为 15%。该研究表明，支架取栓明显优于 Merci 取栓。最近发表的一项多中心、随机、双盲试验（SWIFT 研究）[16]比较了 Solitaire 支架与 Merci装置在急性卒中患者中的疗效，89 例 Solitaire 支架治疗患者和 55 例 Merci 取栓治疗患者的血管开通率分别为 58.8%和 24.1%；使Solitaire 支架组患者较少发生症状性脑出血，3 个月后的预后更好。该试验充分显示，Solitaire 血管再通系统治疗效果优于 Merci 取栓系统。 4.1.4 Trevo 取栓系统 Trevo 取栓系统同样属于支架型取栓器，其能将血块收集到支架上，操作者可将支架连同血块一起拉离血管，达到开通血管的目的。TREVO2 研究（thrombectomy revascularization of large vessel occlusion）共入组 178 例急性缺血性脑卒中病例，随机分为 Trevo 治疗组和Merci 治疗组，结果 Trevo 组血管再通率达到 86%，90 天预后良好的比例达到 40%，均显著高于 Merci （60%，22%）[17]。目前指南也推荐，相对于老一代的 Merci 取栓系统，Trevo支架型取栓系统能够取得更好的治疗效果。 4.2 机械辅助溶栓 4.2.1 超声辅助溶栓 通过特殊仪器创造血管内超声波振动的微环境以促进溶栓。Mahon 等[18]对 14 例患者评估经超声微导管给予rt-PA 的效果，结果提示 1 h 内有 8 位获得血管再通，且无任何导管并发症。在 IMS II 试验中[19]，超声组再通率（73%）高于无超声组的再通率（56%）。 4.2.2 激光溶栓术 其原理是通过激光装置将能量传递给血栓，血栓吸收能量使血色素分子和邻近的水分子蒸发，产生的蒸汽泡膨胀产生冲击波，将血栓粉碎至微小颗粒，使其顺利通过微循环，从而使闭塞血管再通。Berlis 等[20]利用激光溶栓术为 34 例患者实施溶栓，结果再通率为 41%（14/34），再出血率为 5.9%（2/34），手术并发症率为 2.9%（1/34）。目前，激光溶栓术仍处于早期临床试验阶段，尽管取得了一定疗效，但在如何减少对周围血管损伤以及选择最佳激光强度等方面，仍需要进一步研究。 5血管成形术与支架5.1 颅内段血管成形与支架 近年来，越来越多的学者开始尝试在动脉溶栓或血栓抽吸的基础上完成颅内动脉成形或支架植入，从而开通闭塞血管，达到恢复卒中区域血流的目的。一项回顾性研究[21]总结了 19 例成功运用球囊支架的病例，所有支架仅在其他再通治疗无效后作为急救措施使用，疗效显著。SARIS（stent-assisted recanalization in acute ischemic stroke）试验[22]表明，直接在堵塞的罪犯血管内放置支架能够有效地恢复颅内血流。该试验入组 20 例静脉溶栓禁忌或无效患者，均达到技术成功，颅内出血发生率为 5%，60% 的患者预后良好。 5.2 颅外段血管成形与支架 颅外段颈动脉或椎动脉支架通常用于缺血性卒中的预防。但是，如果卒中的原因是由于颅外段颈动脉或椎动脉重度狭窄或夹层，颈动脉狭窄阻碍了处理颅内血栓，那么就有紧急颈动脉或椎动脉支架的指征。尽管目前没有完全前瞻、随机的对照研究验证急性卒中患者行紧急颈动脉支架的有效性和安全性，但一些小样本的病例回顾报道其得到了较好的结果。Nedeltchev 等[23]报道了 25 例急性颈动脉闭塞患者给予颈动脉支架辅助动脉溶栓治疗，与 31 例药物保守治疗患者对比，支架组的非致残率显著高于药物保守治疗组（56% vs 26%）。Jovin 等[24]对 25 例急性颈内动脉闭塞患者开展颈动脉支架辅助其他血管开通治疗，技术的成功率达到 92%（23/25）。Imai 等[25]回顾性分析该中心收治的 12 例急诊颈动脉支架病例，提出急诊颈动脉支架能够改善患者的神经功能，提高远期生活质量。 6颈动脉内膜剥脱2013 年 AHA、ASA 指南 [26]仍认为颈动脉内膜剥脱术（CEA）主要用于缺血性卒中的 2 级预防，其对急性卒中、进展性卒中的治疗效果并没有明确证据。脑梗急性期不建议行 CEA，否则易导致出血性脑卒中，增加死亡风险。一般建议急性卒中后 4~6 周手术较为安全。同时指南认为，短暂性脑缺血（TIA）发作后 2 周内手术并不增加围手术期风险；对于症状性不稳定斑块，推荐于 2 周内手术。然而，很多学者并不满足这一观点。他们认为 CEA风险需要与药物保守治疗再发脑卒中的风险相权衡。文献统计[27]，TIA 后 2 天内再发卒中的几率为 5%，7 天内达到 10%，14 天甚至可以达到 25%。因此对于 TIA 及症状稳定的小卒中，越来越多的文献支持早期 CEA。有学者系统分析了 1980 年至 2008 年发表的所有 CEA 与手术时间关系的文章[28]，得出结论，对于神经系统的症状稳定 TIA 或小卒中患者，一周内行 CEA 是安全的；而对不稳定卒中，手术风险增加。该文指出，症状波动或进行性加重需要评估的卒中，早期手术并发症率达到 20.2%。因此，对于症状不稳定的卒中需要慎重。Strömberg 等[29]总结了 2 596 例症状性颈动脉狭窄患者，并按手术间隔时间分为 0~2 天、3~7 天、8~14 天、2周以上 4 个组，分别统计神经系统并发症率。结果发现，2 天内 CEA 卒中及死亡发生率达到 11.5%，较其余组别显著性增加。作者认为 3~14 天内行 CEA 是安全的，0~2 天则增加围手术期脑梗危险，这可能与脑血管狭窄后大脑对缺血耐受性降低、斑块不稳定有关。然而，有学者做了类似的研究[30]，共总结了 475 例症状性 CEA 患者，发现0~2 天组别的术后并发症发生率较其他组差异无统计学意义。同样，Rantner 等[31]总结了 761 例患者，其 0~2 天内手术并没有增加围手术期并发症率。但需要注意，上述总结的病例大都是症状稳定的卒中；对于症状不稳定的缺血性卒中患者，围手术期风险大大增加。有文献[32]报道对这部分患者早期行 CEA，术后新发卒中率达到 27.3%。 但考虑到症状不稳定的卒中自然病程相对不乐观，其死亡率达到 14%~18%，致残率达到 31%~71％[33]，仍然有很多学者认为早期行 CEA 能够改善预后。Leseche 等[34]对27 名不稳定性卒中患者行 CEA，平均间隔时间 6 天，结果未发生围手术期卒中及死亡事件，术后所有患者均达到良好预后。作者认为，在设施、人员配置齐备的卒中治疗中心选择合适的不稳定性卒中患者早期行 CEA，也能取得良好的效果。综上所述，提高缺血性脑卒中患者的血管再通率，有利于改善患者预后。但是目前在各种血管再通的方法中，仅有患者在发病后 4.5 h 的静脉 rt-PA 溶栓获得了高质量的临床试验支持，其他再通疗法尚需要进一步临床资料验证。作为临床工作者，应该在提高静脉溶栓治疗的比例和有效率的同时，对静脉溶栓的禁忌或者无效的脑血管闭塞患者，探索包括血管腔内治疗在内的其他血流重建的途径。 |
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