相关链接
|
脑卒中是我国居民死亡或致残的首要病因，其中缺血性卒中约占80％，急性期的治疗对脑卒中患者的预后极为重要。国内外指南均推荐在患者发病4.5h内采用重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓为治疗急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的首选方法。然而经循证医学证实，能在时间窗内到达医院并具备溶栓适应证的患者非常有限，且大血管闭塞性脑卒中在静脉溶栓后能实现血管再通的比例偏低。在此背景下，近年来多模式血管再通方法应运而生。我们针对AIS血管再通治疗的研究进展进行综述，旨在提高临床医师对该治疗方法的认识，以利于对AIS患者进行个体化治疗。 一、静脉溶栓1995年，美国国立神经病与卒中研究院（the National Institutes of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）报道，当溶栓的治疗时间窗为3h时，在卒中发病3个月时，每治疗100例患者，溶栓组比安慰剂组可以多出32例临床良好结局，65例结局相同，3例加重，故净获益患者较安慰剂组多出29例，表明在发病3h内行rt-PA溶栓治疗是安全有效的。1996年，rt-PA溶栓治疗获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准。同年美国卒中学会/美国心脏病学会将急性脑卒中发病3h内行rt-PA静脉溶栓治疗首次写入指南，从此rt-PA静脉溶栓治疗AIS正式登上历史舞台。但是3h的时间窗限制了静脉溶栓在临床上的广泛应用，因此，扩大时间窗成为了溶栓治疗的研究热点。2008年，欧洲急性卒中协作研究III（the European Cooperative Acute Stroke Study III，ECASS III）证实3-4.5h内采用rt-PA静脉溶栓治疗是安全可行的，并且可以改善患者的预后。2008年，EPITHET研究利用磁共振增强灌注成像与弥散加权成像不匹配的影像学技术对发病3-6h的患者进行筛选后给予rt-PA静脉溶栓治疗，结果提示，虽然治疗后患者脑梗死的体积变化无明显差异，但rt-PA组再灌注率较高，且再灌注显著改善临床转归。2009年，欧美国家卒中指南很快将内容进行了更新，推荐将rt-PA静脉溶栓治疗的时间窗从3h延长至4.5h。但是 2010年纳入的NINDS、ECASS、ATLANTIS和平面回波成像评估的静脉溶栓汇总分析显示：基于临床和CT平扫选择的发病时间超过4.5h的AIS患者，rt-PA静脉溶栓的危害超过获益。2012年，第三次国际卒中试验（the third International Stroke Trial，IST-3）收集发病在6h内的3035例AIS患者，与以往试验不同的是，该研究有53％的患者大于80岁，合并心房颤动、小卒中患者的比例均比既往研究高。 该研究结果表明，尽管AIS发病后6h内静脉给予rt-PA治疗，患者7d内的死亡率较高，但随访6个月时患者的死亡率与安慰剂组相比无明显差异，且6h内静脉溶栓组有更好的预后，且在≥80岁患者中这种获益并未消失。根据以上研究结果，可以看出rt-PA在卒中发病最初的3h内效果最佳，但并没有足够的证据可以证明发病3h后的治疗窗对患者没有益处。IST- 3试验结果提示对老年患者和6h内卒中患者给予rt-PA静脉溶栓治疗尽管可能会带来早期危害，但可以改善患者的功能预后，并且不增加死亡率。这一结果进一步明确了发病3h内行rt-PA溶栓的效果，但将时间窗扩展到4.5-6h尚缺乏充分的临床证据，且存在危害超过获益的可能，所以未能影响指南的修订。2013年，Levine等针对NINDS及其他相关试验进行综述，提出只要存在持续的神经系统缺损体征，并且可能有潜在的致残风险，无论严重程度或症状是否逐渐改善均应接受静脉溶栓。基于以上循证证据，目前AIS静脉溶栓指南均一致推荐，对AIS发病3h内（I级推荐，A级证据）和3-4.5（I级推荐，B级证据）的患者，应按照适应证和禁忌证严格筛选，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。 2016年发表的ENCHANTED试验（ Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study）比较AIS发作4.5h内进行rt-PA标准剂量（0.9mg/kg）和低剂量（0.6mg/kg）治疗的疗效差别。 结果显示低剂量rt-PA组发生严重症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）的患者比例是标准剂量组的一半，7d时死亡率更低，但这种获益被残疾率增加所抵消。由此得知，如果首先考虑将早期危害降至最低，应该使用低剂量rt-PA治疗，特别是在有脑出血高危风险的患者中，但标准剂量rt-PA治疗似乎能够提供更高的恢复可能。 目前很多学者认为，应用影像学检查来评估患者是否可以从静脉溶栓治疗中获益比利用发病时间来判断更为有效，而且能提高患者的静脉溶栓率。尤其对于那些发病时间并不明确的患者，影像学检查显得更为重要。 二、动脉溶栓1990年，AIS动脉内治疗急性脑栓塞的Prolyse溶栓试验（Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism II，PROACT-II）在汲取PROACT-I试验的经验后，纳入180例发病6h内的大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）水平段M1或岛叶段M2闭塞的患者，比较重组尿激酶原联合肝素动脉溶栓与单纯肝素动脉注射的安全性及有效性。结果显示，试验组3个月良好神经功能预后[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）0-2分]的发生率及MCA的再通率均明显高于对照组，但试验组24h内sICH的发生率也高于对照组。该试验结果提示动脉溶栓患者的临床功能预后更好，但会增加出血风险。2007年，MCA栓塞局部纤溶干预试验（Middle cerebral artery Embolism Local fibrinolytic intervention Trial，MELT）纳入114例急性MCA（M1或M2）梗死患者，比较了在发病6h内动脉溶栓组使用尿激酶12万-60万IU治疗与常规治疗组之间的疗效差异，结果提示试验组3个月良好神经功能预后比例较对照组高，但差异无统计学意义，且总体治疗效果及sICH的发生率与PROACT-II试验结果一致。 基于以上研究结果，目前AIS动脉溶栓指南推荐，可以在足量静脉溶栓的基础上对部分适宜患者进行动脉溶栓（IIa类推荐，B级证据）。对于发病6h内MCA供血区的AIS，当不适合对患者行静脉溶栓或静脉溶栓无效且无法实施机械取栓时，可严格筛选患者后实施动脉溶栓（I类推荐，B级证据）。针对急性后循环动脉闭塞患者，动脉溶栓时间窗可延长至24h（IIb类推荐，C级证据）。 三、动脉联合静脉溶栓1999年，卒中急诊管理试验（Emergency Management of Stroke，EMS）纳入35例发病在3h内的AIS患者，比较发病3h内静脉溶栓联合动脉局部rt-PA溶栓与安慰剂联合动脉溶栓的疗效差别，结果显示静脉联合动脉溶栓更易使血管再通。2001年，卒中介入治疗试验（Interventional Management Study I，IMS I）纳入80例发病3h内美国国立卫生研究院卒中量表 （National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分≥10分的AIS患者，探讨静脉联合动脉溶栓的可行性和安全性，将数据与NINDS研究结果进行比较，结果显示联合溶栓组 3个月的死亡率较NINDS试验中静脉溶栓患者低，但差异无统计学意义，sICH与NINDS试验静脉溶栓相似，提示静动脉联合溶栓可能是安全可行的。2007年，IMS II试验研究方案与IMSI一样，入组81例发病3h内NIHSS≥10分的AIS患者，只是特别采用EKOS导管，同样将低剂量（0.6mg/kg）静脉注射rt-PA联合动脉溶栓治疗的有效性和安全性与NINDS试验的研究结果进行对比，结果显示试验组在3个月良好神经功能预后患者的比例更多，虽有较高的sICH比例，但死亡率较低，提示采用EKOS导管静动脉联合溶栓可能是安全可行的。 上述研究结果均显示静动脉联合溶栓治疗组的神经功能预后显著优于对照组。 中国AIS早期血管内介入诊疗指南提出，对于静脉溶栓无效的大动脉闭塞患者，进行补救性动脉溶栓可能是合理的（II级推荐，B级证据）。 四、机械取栓（一）非支架机械取栓 FDA批准的第一代机械取栓装置是Merci Retrieval TM（2004年）和Penumbra Stroke Systems TM（2007年）。Merci TM装置是经过特别设计的螺旋形镍钛环，作用于近端脑血管，可将整块的血栓移除。Penumbra TM装置是在再灌注导管中使用机械血栓分离器结合血栓抽吸。MERCI试 验（Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia）纳入发病8h内颅内大血管闭塞且不适合进行静脉溶栓的患者进行研究，结果显示Merci取栓装置能提高患者的血管再通率。Penumbra试验旨在评估Penumbra系统的安全性和有效性，该试验纳入发病3h内不适合静脉溶栓或静脉溶栓失败的AIS患者，结果提示82％的闭塞血管可以达到部分或完全再通，进一步强化了使用机械装置治疗大血管闭塞的优势。 然而2013年New England Journal of Medicine（NEJM）发布的3项比较血管内机械取栓治疗与静脉溶栓治疗的随机对照研究结果没有证实任何临床获益，这些研究分别为美国急性卒中血管内治疗研究-III（the Interventional Managementof Stroke III，IMS-III）、血栓切除术治疗卒中的Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy Trial ，MR RESCUE）、AIS最佳快速血管内治疗与标准静脉溶栓治疗（Best Fast- track Endovascular Treatment vs Standard Intravenous Alteplase for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS EXAPANSION）。IMS-III试验纳入发病在3h内合并有大血管闭塞的AIS患者，将静脉溶栓联合血管内治疗（包括机械取栓技术）与单纯静脉溶栓的安全性及有效性进行了对比。因两组患者3个月良好神经功能预后、死亡率差异均无统计学意义，试验提前终止。 MR RESCUE试验入组118例发病8h内前循环大血管闭塞的AIS患者，试验组采用Merci TM或Penumbra TM装置进行机械取栓，对照组采用静脉溶栓标准内科治疗，结果两组患者的临床转归未显示明显差异，但是半暗带模式良好患者的转归显著好于非半暗带模式患者。SYNTHESIS EXAPANSION试验比较了362例发病4.5h内的AIS患者使用血管内治疗（动脉溶栓、机械取栓或两者结合）与单纯静脉溶栓的临床预后差异，结果显示两组患者3个月良好神经功能预后及sICH的比例差异无统计学意义。 以上3项研究结果一致表明，血管内介入治疗AIS的疗效并不优于静脉溶栓治疗，推测导致这个结果的主要原因为：（1）血管内治疗组术前准备及术中开通闭塞血管时间较静脉溶栓组明显延长，可能降低血管内介入的治疗效果。（2）使用已经过时的取栓装置，再通成功率较低。（3）医生取栓水平差异较大：这 3个试验审批流程繁琐，受试者入组速度差异明显，比如MR-RESCUE研究历时7年，每个中心平均16个月才能入组1例患者，而SYNTHESIS EXAPANSION研究每年入组约45.25例患者，因此医生的取栓水平相对会成熟一些。 而在实际诊疗过程中不能因为评估缺血半暗带而延误血管开通的时间。目前哪种是评估缺血半暗带的最佳模式也是存在争议的。 （二）支架机械取栓 2015年至今，有6项随机对照试验将血管内治疗与标准内科治疗对比，证实了血管内机械取栓可以给特定的AIS的患者带来获益。 其中血管内治疗AIS的多中心随机临床试验（Multicenter Randomized Clinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）第一个显示出血管内治疗较标准内科治疗的显著获益。 该研究纳入了发病6h内前循环大血管闭塞且NIHSS评分≥2分的患者，试验组在标准内科治疗的基础上使用血管内治疗（97％使用支架取栓装置，但无一放支架），结果明显提高了患者的血管再通率以及功能性预后，且两组30d死亡率和sICH的比例差异无统计学意义。这项研究的阳性结果非常显著，提示对于前循环近端血管闭塞性卒中患者在发病6h内进行血管内治疗联合最佳药物治疗（大多数患者在发病4.5h内行rt-PA静脉溶栓治疗）能够获益，这给血管内治疗带来了希望。 其他5项随机对照试验按照各自的临床入组条件纳入患者，并随机分为单纯静脉注射rt-PA溶栓治疗组或静脉注射rt-PA溶栓联合支架取栓治疗组，研究结果同样显示血管内治疗组能显著改善患者的功能预后，部分有降低患者死亡率的倾向。ESCAPE（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times）试验纳入了316例发病12h内的大动脉闭塞AIS患者。AIS Solitaire TM取栓器血管内治疗试验（SolitaireTM With the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke ，SWIFT PRIME）纳入196例NIHSS评分为8-29分（平均17分 ）、CT低密度或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）高信号＜1/3MCA区域的大动脉闭塞AIS患者，入组患者在发病4.5h内均接受静脉注射rt-PA溶栓治疗，试验组6h内联合血管内治疗（均使用Solitaire TM FR支架）。延长急性神经功能缺损至动脉内溶栓时间的临床试验（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial Therapy，EXTEND-IA）计划随机入组100例MRI或CT灌注显示有可挽救缺血半暗带且缺血区＜70ml的前循环大血管闭塞AIS患者，对照组在发病4.5h内接受单纯静脉注射rt-PA溶栓治疗，而试验组接受静脉注射rt-PA溶栓后6h内联合Solitaire TM FR支架取栓治疗。该研究在入组70例患者时由于血管内治疗组带来的明确获益而提前终止。西班牙8h内支架取栓与内科治疗随机对照研究试验（Revascularization with Solitaire FR Device versus Best Medical Therapy in the Treatment of Acute Stroke due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Presenting within Eight hours of Symptom Onset，REVASCAT）共入组206例发病8h内接受治疗的前循环近端血管闭塞AIS患者，随机分配至药物治疗（如静脉注射rt-PA溶栓）联合Solitaire TM FR支架取栓的血管内治疗组和单纯药物治疗组。AIS机械取栓效益评估试验（Trial and Cost Effectiveness Evaluation of Intra - arterial Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke，THRACE）的中期分析结果表明，对于大动脉闭塞所致中至重度卒中的患者，在卒中发作5h内进行静脉溶栓联合支架机械取栓治疗优于单独静脉溶栓治疗。 2016年，The Lancet 发表了1篇基于支架取栓五大随机临床试验（MR CLEAN，ESCAPE，REVASCAT，SWIFT PRIME和EXTEND-IA）研究的患者结果荟萃分析，将2010年12月至2014年12月间收集的AIS患者数据进行汇总，在这些试验中，患者的发病时间从4.5-12h不等，闭塞血管包括前循环的颈内动脉、大脑中动脉M1及M2段，患者被随机分配至取栓组（发病12h内）和对照组，结果显示支架取栓组在90d的mRS评分要显著低于对照组。其中一些亚组数据，如患者年龄＞80岁、静脉注射rt-PA禁忌患者、发病至随机分组后确定治疗方式时间＞5h的数据更倾向于支架取栓组。这些循证证据提示对于前循环近端血管梗阻引起的AIS来说，支架取栓具有明显的获益，这与患者的基线情况以及地理差异无关。 在2015年的欧洲卒中组织大会上还公布了一项评估Penumbra系统治疗急性卒中安全性和有效性的随机同期对照试验（assess the penumbra system in the treatment of acute stroke，THERAPY），比较AIS患者接受静脉溶栓联合血栓切除术治疗（利用Penumbra Stroke Systems TM装置）与单独接受静脉溶栓的治疗效果，结果显示接受血栓切除术治疗的患者趋向于有更好的预后。THERAPY是首个利用抽吸设备的试验，表明它可能是目前支架取栓有效的替代方法。 急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015中提出：推荐使用机械取栓治疗发病 6h内的急性前循环大血管闭塞性卒中，发病4.5h内可在足量静脉溶栓的基础上实施（I类推荐，A级证据）；优先使用支架取栓装置进行机械取栓（I类推荐，A级证据）；可酌情使用当地医疗机构批准的其他取栓或抽吸取栓装置（IIb类推荐，B级证据）。 （三）血管成形术 从初期的静脉溶栓治疗到血管内取栓治疗，AIS治疗经历了重大变革。综上所述，目前最新的治疗指南中表明发病4.5h内满足rt-PA静脉溶栓适应证的AIS患者应首先给予rt-PA静脉溶栓治疗，可以在足量静脉溶栓的基础上“桥接”治疗。如发病时间超过4.5h的前循环大血管闭塞所致卒中患者，而6h内又能实现闭塞血管再通，可以直接行血管内介入治疗。但是在遵循统一指导原则的基础上，还应重视AIS的个体化治疗。对于AIS患者而言，单纯使用CT平扫已无法满足需求，需要更充分的影像学评估缺血半暗带及灌注显像。循证医学证据已充分证实，对于前循环大血管闭塞所致的AIS患者，多模式血管再通治疗的疗效优于标准药物治疗，而急性后循环缺血性卒中血管内介入治疗的疗效尚缺乏大样本多中心随机试验数据的支持，未来期待这一研究领域能够获得新的突破。 相关链接
|
|
|
