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内部资料，请勿传阅 化疗副反应的防治 1.过敏反应 定义 · 机体经过各种途径接受变应原后发生的组织或器官甚至全身的强烈反应 分类 · I 型 由抗体介导的速发型全身皮肤过敏反应 · II型 抗体与靶细胞膜上抗原结合，杀伤靶细胞 · III型 循环中免疫复合物所致组织损伤 · IV 型 由T细胞介导的迟发型过敏反应 发生风险（NCCN2009）:停药一段时间后再度化疗，经历多个疗程化疗，静脉用药途径发生率高于腹腔和口服，其他药物过敏的患者 妇科常见易过敏化疗药物： 1. 紫杉醇：红豆植物树皮中天然提取物，具有较广的抗癌谱， 过敏反应主要是由于紫杉醇难溶于水，输注前需用溶解酶（聚氧乙基代蓖麻油）为赋形剂配制成注射剂，后者很容易导致循环细胞组织胺的释放或过敏反应，目前仍不清楚发生过敏反应的原因是紫杉醇本身还是赋形剂所致，可能与赋形剂聚氧乙基蓖麻油有关。 2. 铂类：细胞周期非特异性药物，过敏反应罕见，可为轻微的皮疹，也可是严重的过敏症状，通常在4-6个疗程后出现，在以后治疗中会持续存在。 （1） 顺铂：发生率自5%-20%下降至1%～2%，与博莱霉素(BLM)和VCR联合应用时约5%可发生致命性过敏反应 。 （2） 卡铂：过敏反应发生率由1%上升为12%-19%； 过敏反应可发生在化疗第4-6疗程后； 过敏反应可出现在用药的任何时段；表现为急性过敏或停药后的迟发反应。 3. 烷化剂 环磷酰胺：细胞周期非特异性药物，免疫抑制剂，过敏反应罕见，可出现皮疹，可能为1gE介导的变态反应有关：第1次进入体内，其代谢活性物质刺激B细胞产生IgE抗体，当第2、3次进入体内后，免疫应答增强，发生过敏反应，停药及对症治疗大多可缓解。 4. 抗生素类：博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，阿霉素等。很少引起重度过敏反应，主要过敏反应：发热、寒战、呼吸困难和低血压等，多发生在用药后1～4 天。 5. 抗代谢类药物：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶等。偶尔引起过敏反应，轻者仅见皮疹，重者可出现呼吸窘迫、支气管痉挛、喉头水肿、血压下降等。 过敏反应临床表现： · 精神症状：焦虑 · 呼吸系统：胸闷、呼吸困难、支气管痉挛、喉头水肿等 · 皮 肤：面部潮红或青紫、荨麻疹，全身瘙痒 · 外周血管扩张：严重的低血压、晕厥、休克 · 如果抢救不及时往往会危及生命。 过敏反应程度分级: 化疗前评估：1.药物过敏史，2.是否过敏体质，3.曾经使用化疗药物情况，4. 睡眠情况，5.心理状态。 准备抢救物品：1.心电监护仪，2.吸氧装置，3.抗过敏药物，4.抗休克、升压 及呼吸兴奋药物 防治原则：预防为主 · 用药前，先给1次试验剂量，严密监护患者，尤其是用药最初的15min内 · 轻度过敏反应(<Ⅱ度)：给予抗组胺药，经口或肌内注射 · 如发生Ⅱ度以上的过敏反应，应立即停药，并严密观察 · 重度反应(≥Ⅲ度)：积极组织抢救，如喉头水肿，喘鸣，应立即应用 肾上腺素0.5-1.0mg，静脉注射，必要时5- l0min重复，支气管痉 挛者应用氨茶碱500mg，加入5%葡萄糖液500ml，以20mg/min的速 度静脉滴注 · 迟发过敏反应者，可酌情给予酌情给予氢化可的松300～500 mg静脉 滴注处理 具体方案： 紫杉醇：Ｉ型过敏反应：支气管痉挛、喘息、焦虑、皮疹、血管水肿、低血压等 。 （1）轻度症状: 轻度潮红，皮疹，瘙痒；完成紫杉醇注射，床边监护，不需要 特殊治疗 ； （2）中度症状: 中度皮疹，潮红，轻度水肿，胸部不适，轻度低血压，停止紫杉醇注射，静脉注射组胺药物（苯海拉明25~50mg）地塞米松10mg症状恢复后，减慢滴速重新注射紫杉醇，如1/2小时后无进一步症状出现，恢复正常滴速直至注射完毕； （3）重度症状 一次或多次需治疗的呼吸窘迫，需治疗的全身荨麻疹，血管神经 性水肿，低血压。停止紫杉醇注射，静脉注射组胺药物（苯海拉明25~50mg）地塞米松10mg，如有指征时加肾上腺素或支气管扩张药（立即应用肾上腺素0.5-1.0mg，静脉注射，必要时5- l0min重复，支气管痉挛者应用氨茶碱500mg，加入5%葡萄糖液500ml，以20mg/min的速度静脉滴注 ）； （4）注意：在经过激素等预处理的患者中， 过敏反应总体改变不大，而重度过敏反应可明显减少；但仍有1.5%-1.8%的病例出现严重的过敏反应，甚至导致过敏性休克或死亡 （5）预防措施： 1、紫杉醇化疗前12h和6h分别给予地塞米松10mg口服 2、静脉滴注前30min予以地塞米松针5mg加入生理盐水20ml静脉推注，西咪替丁0.4mg加入生理盐水20ml静脉推注，苯海拉明40mg肌注 3、30mg紫杉醇加入生理盐水100ml中以20滴/min的速度静脉缓慢滴注 4、心电监护血压、脉搏、呼吸、血氧饱和度30min 5、30min后无反应，生命体征平稳，将滴速调整至50- 60滴/min 6、余下紫杉醇加入生理盐水500ml，最高浓度不超过1.2mg/ml，滴注3h （6）抢救： 1、立即停药 2、5% GS静脉补液，氧气吸入，流量3-5L/min，心电监护 3、地塞米松5mg加入生理盐水20ml静推，非那根50mg肌注 4、如20-30min无缓解，加快输液速度，盐酸肾上腺素0.1mg加入生理盐水20ml静推，多巴胺20mg加入生理盐水500ml以15-20滴/min静脉滴注维持血压，直至患者恢复正常。 （7）紫杉醇过敏的再次化疗： 初次使用紫杉醇轻度过敏者，可接受再次化疗 再次化疗尝试取决于权衡带来的益处和过敏反应的危害 过敏反应主要为组织胺释放反应（潮红、荨麻疹和胸部紧缩感） 化疗前先静注地塞米松20mg/氢化可的松100mg/q 6h 如已出现Ⅲ-Ⅳ度过敏反应，不能再选择紫杉醇化疗
2.骨髓抑制 （1）化疗后骨髓抑制分度：
注意两个关键数字：一是中性粒细胞绝对值低于l×109／L，二是血小板计数低于50×109／L。它们分别是3度粒细胞减少和血小板减少的临界点，是可能出现并发症的信号，也是需要进行干预的指征。 三系下降特点： （1）粒细胞的减少通常开始于化疗停药后l周，至停药10—14日达到最低点，在低水平维持2～3天后缓慢回升，至第21．28天恢复正常，呈U型。 （2）血小板降低比粒细胞降低出现稍晚，也在2周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型。 （3）红细胞下降出现的时间更晚。 化疗后骨髓抑制的一般规律具有以下意义：①限定了化疗疗程的间隔时间。理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是3～4周进行1次；②涉及对2度骨髓抑制的处理。对于3度和4度骨髓抑制需要进行干预已经成为共识，但对于2度骨髓抑制，何时需要干预，何时可以观察则较为困惑，上述规律可以帮助决策(后述)；③有助于及早发现和处理骨髓抑制。停药后每2～3天检查1次血常规可以早期发现骨髓抑制，并根据抑制程度和停药时间进行相应处理。 化疗导致相应不良反应的组织学基础：化疗药物针对的是生长活跃的细胞。除恶性肿瘤细胞外，骨髓造血干细胞、消化道粘膜、皮肤及其附属器、子宫内膜和卵巢等器官或组织的细胞更新亦较快。 治疗妇科恶性肿瘤常用的化疗药物骨髓抑制强度：（1）烷化剂(环磷酰胺、氮芥等)和依托泊苷(VP-16)的骨髓抑制作用较强。（2）铂类药物中，卡铂的肾脏毒性比顺铂小，但骨髓抑制的作用更强。（3）紫杉醇类药物的主要不良反应是过敏反应和周围神经炎，骨髓抑制作用不及烷化剂，但多烯紫杉醇的骨髓抑制作用较强。（4）拓扑异构酶抑制剂类药物(盐酸拓扑替康)的骨髓抑制作用很强 （3） 骨髓抑制处理原则：
对于化疗患者，当血红蛋白<70 g/l，且血容量正常，或伴有明显乏力、气短、心动过速时，是输注浓缩红细胞的指征。 关于重组人促红细胞生成素(rhEpo)的应用：促红细胞生成素(EP0)是由肝脏和肾脏合成的生长因子，能调节红细胞的生成。很多化疗药物都影响肾功能(尤其是铂类药物)，从而引起EPO分泌减少。因此，rhEPO尤其适用有肾功能损害、对输血相关风险顾虑过多或顽固性贫血患者。用法为150 U／ks皮下注射，每周3次，当血红蛋白大于100 g／L或血细胞比容大于0．40后应停药。应用该药的同时应该补充铁剂和维生素B12等。rhEPO的副反应少见。 （2） 化疗后感染的预防和粒细胞减少的纠正： 用药指征:一般认为，对于粒细胞减少伴有发热的患者，应使用抗生素；对于4度骨髓抑制的患者，无论有无发热，必须预防性使用抗生素。 药物选择:多为经验性用药,通常使用广谱抗生素，特别是需要涵盖革兰阴性菌和厌氧菌，如三代或四代头孢菌素。 停药指征:如果患者为粒细胞减少性发热，应在粒细胞升至正常而且发热消退至少48小时后停用；如果患者为4度粒细胞减少但无发热，待粒细胞上升至正常后可停用。 重组人粒细胞集落刺激因子(GCsF)的用药指征: 对于3度和4度粒细胞减少，必须使用；对于I度粒细胞减少，原则上不用；对于2度粒细胞减少，是否使用基于两点：①查历史，即核查患者是否有3度以上粒细胞减少的历史。如果有，则最好使用；②观现状，即明确患者目前处于化疗后的时间点。如果化疗后很快出现2度骨髓抑制(停药2周以内)，尤其是患者有3度以上粒细胞减少历史，最好使用。如果2度粒细胞减少出现化疗停药2周以后，而且患者没有3度以上骨髓抑制历史，则可以密切观察，暂时不用。 用药方法：①治疗性：5～7ug/kg.d-1，如果按体重平均50kg计算，用300ug/d；主要用于治疗3—4度粒细胞减少；②预防性：3—5 ug/kg.d-1，一般用150ug/d，主要用于有4度骨髓抑制历史的患者，或者保障短疗程高密度化疗(如周疗)的进行。通常在化疗结束后48小时开始使用； 停药指征:对于治疗性用药，应在中性粒细胞绝对值连续2次大于10×109/L后停药,由于反复化疗，中性粒细胞绝对值达到上述标准较为困难，故如果白细胞总数2次超过10×109/L，亦可停药观察。对于预防性使用，应在化疗前48小时停药。 G-CSF的不良反应主要有骨痛、发热等，对症处理即可 (3) 化疗后血小板减少的处理： 化疗后血小板减少的护理：对于化疗后血小板减少患者而言，护理与药物同等重要，注意以下问题： ① 少活动，防止受伤，必要时让患者绝对卧床； ② 避免增加腹压的动作，注意通便和镇咳； ③ 少黏膜损伤的机会：进软食，禁止掏鼻、挖耳等行为，禁止刷牙，用口腔护理代替； ④ 鼻出血的处理：前鼻腔出血可采取压迫止血。后鼻腔出血通常需要请耳鼻喉科会诊，进行填塞； ⑤ 颅内出血的观察：注意患者神志、感觉和运动的变化及呼吸节律的改变。 单采血小板的使用指征：输注单采血小板能迅速提升血小板数量，从而防止血小板在最低阶段发生出血。如果患者有3度血小板减少而且伴有出血倾向，则应输注单采血小板；如果患者为4度血小板减少，无论有无出血倾向，均应使用。一般而言，每单位单采血小板可提高血小板计数10 X 109／L～20 X 109／L左右。尽管输入单采血小板可以救急，但外源性血小板的寿命通常仅能维持72小时左右，而且反复输入患者会产生抗体。 重组人白细胞介素-11和重组人血小板生成素的应用：rhIL-ll的用法为25—50 ug／kg·d-1，皮下注射，rhTPO的用法为300 U／ug／kg·d-1 (15000 U／d)。于化疗结束后24—48小时起或发生血小板减少症后，每日1次，疗程一般7～14天。两种药物的副反应均为轻～中度，停药后能迅速消退。用药期间应定期检查血细胞计数(一般隔日1次)，注意血小板数值的变化，当血小板升至100X 109／L时应停药。起效慢，连用5日后才有效果 3.胃肠道反应等 （1）抗癌药物引起的口腔粘膜炎防治措施 ⑴化疗前尤其是接受大剂量化疗前，应仔细检查病人口腔状况，明确有无隐性口腔感染、牙龈炎、溃疡、龋齿等，并在化疗开始前7~14天完成这些疾病的治疗，以免粒细胞减少时因这些潜在病灶而发展成脓毒败血症。 ⑵最好检测单纯疱疹病毒血清抗体滴度。 ⑶化疗后应每天检查口腔，行检查时压舌板表面应覆着凡士林纱布，以免损伤粘膜，尽量避免用牙刷等硬物清洁口腔。 ⑷在静注5-Fu前5分钟，让病人口含碎冰片或冰水持续30分钟，可明显减少口腔粘膜的血流量，降低该部位的5-Fu浓度，减少口腔粘膜炎症的发生率和程度，但对持续输注5-Fu或MTX者无明显疗效。 ⑸双盲试验表明，硫糖铝可减少DDP/5-Fu引起的口腔炎症，对预防化疗引起的口腔溃疡有一定的作用。 ⑹口腔炎病人应避免进刺激性、粗糙硬质、热、酸性等食物，建议进松软清淡食物。 ⑺每3~4小时用苏打盐水（5%碳酸氢钠与生理盐水1:1混合）漱口1次，可防止霉菌感染，或用其它无刺激性口腔清洁剂，如过氧化氢与生理盐水1:1混合液等进行口腔消毒。 ⑻口腔溃疡较轻时，可用洗必泰口腔溃疡贴膜治疗。 ⑼对中度或重度口腔疼痛者，可局部用药如利多卡因、硫糖铝、苯海拉明等，可单用或混合应用。苯佐卡因的疗效较好，也可一试。 ⑽口服抗菌、抗病毒类等药物预防感染。 ⑾口服维生素A、口服维生素E既可保护粘膜，又能促进愈合。 ⑿低能量的氦氖激光局部照射，对溃疡的愈合也有效。 ⒀含漱含有转化生长因子-β3、G-CSF或GM-CSF的漱口水也有不错的疗效。 ⒁对于重度口腔炎患者应住院治疗，应考虑使用麻醉类药物，并行镇痛、抗感染、输液、全胃肠道外营养等治疗。 （2）恶心呕吐 （3）腹泻 早发性或急性腹泻:静脉给药时、给药后即刻或24小时内发生，伴腹部痉挛、绞痛、出汗、面红、全身不适、流涎、流泪及瞳孔缩小等“急性胆碱能综合征”的表现。 迟发性腹泻:用药后第一个24小时后至下一个疗程开始的任一时间内发生，一般多在其输注后数天才发生，中位时间为用药后第5天。为类似于霍乱的分泌性腹泻，主要症状为稀便、水样便及异常肠蠕动，年龄超过65岁的老年人则更易发生 |
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