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昨天癌度就肿瘤的进化做了一个介绍，肿瘤耐药和难以彻底治愈的根本原因在于其异质性、随机产生大量突变以对抗免疫攻击和治疗的进化。二代基因检测技术的进步使得研究者可以研究肿瘤的进化，目前的研究显示肿瘤的进化也不是完全随机的，也不是随便什么突变都可以给予肿瘤更好的适应能力，所以我们看到为何某些耐药突变有较高的频率。 简而言之，肿瘤在人体内不断收到免疫、药物治疗的攻击，它们不断躲避和探索逃逸的方式，但不是所有的逃逸之路都能走通，肿瘤进化有一些特定的模式，如分枝进化、线性进化等等。 需要注意的是不同类型肿瘤的进化模式不同，即便是同一种肿瘤施加的治疗措施不同，其进化的方式也有差异。我们这次就一篇比较新的综述探讨不同类型肿瘤的进化模式，以及是否可利用这些模式去设计临床试验，或者巧妙地用药，获取最大的生存获益。 一、为什么肿瘤有进化模式 基因组不稳定是肿瘤细胞一个非常显著的特点，即与正常细胞不同，肿瘤细胞的基因组经常发生重复、丢失、扩增、基因的点突变等等。基因组不稳定性是肿瘤很早时就出现的一个特点。肿瘤基因组不稳定是产生肿瘤内异质性的根本原因。 用比较白话的语言说，肿瘤细胞这个玩意总是在变化，导致它们儿子和女儿代与老子辈差别很大，经过几代，形成了一个非常繁杂的小社会，成千上百种癌细胞不管遇到什么攻击，总有一些幸运的家伙躲避过去，进而后续再繁殖。 一个肿瘤从发生到产生症状需要十多年的时间，在这个过程中会受到免疫的识别和攻击，绝大多数肿瘤细胞会被免疫灭掉了。当肿瘤长到一定大小时还必须诱导血管，不能成功诱导到血管的肿瘤也是长不起来的。在肿瘤被发现时，还会受到药物的攻击等，这些外部的因素都在影响着肿瘤的进化，研究显示化疗耐药后的癌细胞基因组是更加复杂的。 但是目前的研究发现，肿瘤细胞的进化并不是随机的，而是有一定的模式。这看似与昨天的文章是矛盾的，肿瘤基因突变不是随机的吗，那么为何它们的进化路径不是随机的呢？ 其实是这样的，肿瘤细胞当然没智慧到选择哪条路进化，它们产生的突变确实是随机的，但是不是所有的突变都能赋予肿瘤细胞生存优势，只有赋予一定生存优势的突变类型才会被选择下来，不管这个选择压是免疫系统还是靶向药物等等，这就表现在肿瘤的进化具有一定的模式。 肿瘤细胞需要分裂、增殖，进行细胞呼吸等等，这些也需要其特定的蛋白有条不絮地行驶功能。因此肿瘤细胞基因组不稳定性能赋予肿瘤细胞一定的生存优势，但凡事都不能过头，如果基因组不稳定性太高，几乎不能维持其基本的功能，也就没有了适应能力了，这时患者预后反而会好一些（见图1）。
如图1所示，如果某些肿瘤细胞基因组太不稳定了，那么也往往没有了生存优势，自己被自己给灭掉了。这好比土匪进入一个城市，把什么都破坏掉，自己也渴死和饿死了。这些也都能表现在肿瘤的进化路径上，那些被选择下来的，确实有两下子。 二、肿瘤进化的模式 一个肿瘤的进化经过很多步骤，如原癌基因激活、肿瘤抑癌基因的失活、优势肿瘤细胞群体替代劣势肿瘤细胞群体等等，肿瘤进化的主要模式有达尔文进化和中性进化。 1、达尔文进化 肿瘤进化的理论常见的是达尔文的适者生存，即最能适应的肿瘤细胞群存活，具体还可分为：分支进化、线性进化、平行进化和趋同进化等。
2、中性进化 除了达尔文的适者生存进化模式外，还有一种进化模式是“大爆炸模式”，或称之为“肿瘤中性进化”。该学说强调一旦细胞发生癌变，子代肿瘤细胞以相同的速率生长，尽管这些子代肿瘤细胞具有不同的突变模式。中性进化强调某个新的突变发生的时机非常重要，这个时机决定了该突变是否能够在肿瘤细胞群里流行，而不是什么适者生存的选择因素。
以上的几种肿瘤进化模式没有绝对的对和错，当然这些解释肿瘤进化的理论也会不断完善和进步。一系列发表的文献表明，不同的肿瘤类型可能同时几种进化模式，不同患者体内的肿瘤细胞进化应该是不同的，甚至同一个患者体内的肿瘤进化也可能不一种模式。 大家只要看一下了解即可，没有必要深入钻研，癌度之所以编译这些是想说明一点：肿瘤是一个非常复杂的疾病，因此我们必须摆脱一种错误的理念，靠找到一种药物治疗所有类型的肿瘤，或者找到一种药物彻底治愈晚期肿瘤。肿瘤精准医疗的理念不应该是简单地测几个常见的基因和判断靶向药物，因为我们知道不是所有患者都能找到药物，找到的靶向药物还会耐药。 精准医疗更高层次的追求是尽可能灵敏地、准确地、全面地了解和跟踪肿瘤的突变信息，并基于这些突变信息的变化路径（或者说是进化模式），有策略地主动在多种治疗方案进行调整，达到把肿瘤控制为慢性疾病的目的。 所以虽然暂时看起来很悲观，但是我们必须理智里接受这一点。 三、利用肿瘤的进化进行治疗 了解和认识肿瘤的进化，其最主要的目的还是看如何更好地进行治疗。动态的治疗措施有助于维持一个稳定的、对药物敏感的肿瘤细胞群体，甚至可以引导肿瘤细胞朝向一个对另一种治疗敏感的路线进化（有关这个，我们在昨天的帖子上做了阐释）。下面我们来看一个动物实验，在肿瘤病灶大小稳定的情况下，适当降低药物剂量，在动物里是证明可以使得动物有较长的生存获益。
图3显示对动物接种了肿瘤细胞后，进行3组治疗，蓝色的曲线是对照（什么也不打），红色的曲线是标准方案使用可以60mg/kg，绿色的曲线是自适应用药方案，最开始是50mg/kg的计量，然后调整计量，只要肿瘤病灶大小维持不变即可，上下两个图是两个相对独立的试验，自适应用药的计量分别是： 上图：50、40、40、30、30、20、20、10、10、10、10、10、10、10、10、10(单位是mg/kg)； 下图：50、50、40、40、30、20、20、10、10、10、10、10、10（单位是mg/kg）； 注意，上面的是一个动物试验，使用的药物是化疗药物卡铂。但或者可以部分回答一些患者和家属的问题，但是这些仅限于参考，具体请与主治医师沟通。
另外，如上面的图1所示，对肿瘤细胞的基因组不稳定性进行干扰也是一个思路。降低肿瘤细胞的基因组不稳定性会降低其对治疗的适应能力。相反增加肿瘤细胞的不稳定性也是个思路，如果超过了肿瘤细胞的容忍水平，它们也就凋亡了。很多化疗药物是干扰DNA的复制的，其实就是增加了肿瘤细胞的基因组不稳定性。 癌度结语： 今天这个帖子可以看做是昨天的一个补充，面对那些棘手的耐药基因突变，如T790M和C797S顺势构型，或者我们终于有了一点思路，而且这些思路在国外文献报道里存在证据。 我们很多时候总是在期盼新一代的靶向药物，但是那些药物还是会再次耐药，甚至一些患者在感觉某些靶向副作用大，就换到了另一种自己也不清楚是否有效的药物上，很多坑摔的让人痛心，因为原本可以避免。也许可以调整下思路，使用进化的思维，更加巧妙地利用好肿瘤细胞之间的竞争关系，把现有是治疗措施用好。 参考文献： 1、Venkatesan S, et al., Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e141-9. 2、Gatenby RA,, et al. Adaptive therapy. Cancer Res.2009;69:4894-4903. 关注我们：搜索微信公众号“癌度”，了解更多关于肿瘤和基因的资讯。 下载癌度APP，一分钟检索相似病友，自助者天助，“度”癌用癌度。 |
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