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抗癌家族三兄弟（一）
李福洋
俗话说，“打虎亲兄弟，上阵父子兵”，意思是指那种同心同德、全力以赴的合作最有战斗力。例如，大家熟知的桃园结义的“刘关张”三兄弟，在群雄逐鹿的动荡时代纵横驰骋，问鼎天下；还有南宋民族英雄“岳家军”，父子三人驰骋在抗金的战场上，所向披靡。人体和肿瘤的斗争虽然悄无声息，却也同样是艰苦卓绝。近四十年来的生物医学研究在不断揪出一个又一个罪魁祸首（癌基因）的同时，也发现了很多兢兢业业的“抗癌英雄”（抑癌基因）。这里给大家介绍抗癌基因家族的三兄弟：p53, p63, p73。
大家可能会觉得好奇：这三兄弟名字怎么都没有像样的名字？莫不是以各自的“体重”（分子量）来称呼? 就像鲁迅小说中的“九斤老太”？你猜对了。p是泛指蛋白，后面的数字就是蛋白分子量，例如p53，就是说它的分子量是53千道尔顿（分子量单位）。
这三个兄弟究竟是怎么回事，它们是“刘关张”式的结义兄弟，还是遗传家族式的兄弟？既然是兄弟，就有可能存在老大和老小之分，那么这三个兄弟中，谁是老大呢？
如果按照“进化年龄”的大小排，那p63当属老大，p73为老二，p53就是老三了。不过，p53虽然最小，要是论起名气，那p53那是肿瘤研究领域当之无愧的大明星，无人不知，谁人不晓？你可能又会问了：这进化年龄是怎么回事？我先按下不表，后面再作交代。
1.最早出道的“明星小弟”
让先从p53开始说起。这个p53, 别看它小（进化年龄和体重），但是出道最早，如果按照重要性和广泛性排名，p53当之无愧地要坐头把交椅。
p53基因于1979年被几家国际知名的癌症研究研究机构独立发现，他们分别是：英国的帝国癌症研究基金会，美国的普林斯顿大学癌症研究所，和美国斯隆凯特癌症研究所的纪念医院。1982年苏联科学院Peter Chumakov率先克隆了小鼠p53编码序列片段，次年以色列魏茨曼科学研究所的科学家Moshe Oren与David Givol合作也独立克隆出完整的小鼠p53基因编码序列。这在PCR技术没有出现的年代(PCR技术到了1987年才出现)，克隆一个基因是多么了不起的工作呀，就像没有起重机人们始搭建了金字塔，另外，我们也可以洞见前苏联生物学研究水平还是蛮高的（后来似乎衰落了）。
（这个基因的表现有点特殊，他的大小从理论上推算，只有43千道尔顿，可是在分离蛋白的胶（SDS-PAGE）却表现为53千道尔顿，后来才清楚，原来它含有太多的脯氨酸，而脯氨酸是结构比较大，柔韧度较差的氨基酸（俗话说叫“拧”），它的出现的地方会让蛋白多肽链出现180度“打弯”，所以这种氨基酸出现得多了会让蛋白的结构更有“棱角”）
尽管克隆出了p53基因，这时候p53还只是被认为是肿瘤的抗原，至于是什么功能，人们一无所知，还曾经一度被冤枉为“作奸犯科”的癌基因，后来才知道，那是从肿瘤中克隆出来的突变p53，而不是正常的p53。突破性的工作来自一个临床儿科医生出身的Bert Vogelstein，（这可是个学术上的超级大牛。癌基因已经发过诺奖了，如果抑癌基因能拿诺奖，那当属他和MIT的Robert Weinberg。关于Vogelstein，确实有些有趣的故事，我还跟他打过一点小“交道”，以后有机会再吹 J）。他首先以无可辩驳的证据证实p53就是抑癌基因。p53从此步入肿瘤研究的舞台中央，成为主角，一直到现在。 p53确实太重要了，怎么理解这个重要性呢？这么说吧，几乎绝大部分肿瘤的发生都有p53的影子：各类肿瘤平均下来约50%存在p53突变，剩下的50%肿瘤中还有一半存在p53功能的异常，如p53基因被DNA甲基化沉默了；随着研究的深入，还会有其他形式的异常，例如在肿瘤中p53被异常泛素化导致蛋白被快速降解，等等。可以这么认为：p53是正常细胞发生恶性转化成为肿瘤所必须要跨过的一道障碍。
p53为什么会这么重要呢？这要和它的功能角色有关。 大家对p53主要印象认识是：它是决定细胞生死的“判官”。被p53批准的死亡被称为“程序化死亡”（在发育过程中）或“凋亡”，前者属于细胞完成了历史使命不再需要了，就得主动“自绝”，后者则属于衰老或出现无法纠正的错误，需要像秋天的树叶一样“凋落”。
其实，p53并非如此“铁面无情”的判官，它的真实角色是“基因组的卫士”。大家可能不知道，我们的基因组时时刻刻都要经受各种各样的损伤，有外来的，如自然的射线、阳光中的紫外线，化学毒性（药物，化学污染，吸烟等），有来自自身的代谢产物，如氧化呼吸产生的自由基；另外还有基因组复制过程中不可避免产生的错误。对于这些不同类型的损伤，有些可以直接修复，有些则需要细胞整体的配合，p53的作用就是迅速作出判断，并负责全面协调，比如，p53传达命令设置多道岗哨（被称为细胞周期检查点，cell cycle check point）, 细胞如果即将进入DNA复制也必须停顿下来，并动员相关的成员参与基因组“抢修”，只有损伤修好了才能再去复制，否则模子是坏的，怎么能加工出什么合格产品？如果损伤太多，甚至有些损伤无法修复，也要p53作出“判断”，是继续抢救，还是放弃治疗，启动死亡程序。09年一项研究发现，p53的一个酪氨酸磷酸化修饰状态反映p53对修复状态和细胞命运走向的“判断”。
对于一个单细胞生物，存活是第一位重要的原则，为了存活，或更有优势地存活，它可以不惜任何形式的变化，但是对于多细胞生物个体，它的基因组信息的完整性和准确性是第一重要的。虽然从进化角度看，突变是进化的动力，但是对于一个个体，突变却往往是有害的。细胞一旦失去了有效地监督机制，突变就会呈泛滥趋势，结果就是灾难性的。这个机制也同样适用于人类社会，相信大家都有更深的体会。 （未完，待续） |
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