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作者：杭州市第一人民医院 沈凌 作为体检的重要一项，肿瘤标志物的应用已有三十多年时间，较早期只有甲胎蛋白和癌胚抗原等少数标志物，现在能进行检测的项目要增加很多，而且有些让人眼花缭乱。肿瘤标志物在肿瘤的诊断和治疗监测中有什么作用？它们的价值大不大？我们应该如何选择什么样的标志物？ 首先让我们从如何发现这些标志物说起吧，肿瘤标志物的发展至今经历了约五个阶段。首先在1848年为标志的开创阶段，在骨髓瘤患者的尿中发现了一种特殊蛋白（后来取名为本周蛋白）；直到20世纪随着生物化学的发展进入了第二阶段，即激素和某些酶类物质，如1927年发现绒毛膜上皮激素（HCG）与妇科肿瘤（绒癌）有关，1938年发现酸性磷酸酶可作为前列腺癌的标志，1954年乳酸脱氢酶（LDH)与很多肿瘤均有关，但这些物质的特异性不强。第三阶段是一个关键阶段，因为在这个阶段中的两个标志物目前仍广泛采用，且用途很广，1963年发现甲胎蛋白（AFP)与肝癌有关，1965年发现癌胚抗原（CEA)与结肠癌有关，而且这一阶段逐渐确立了免疫学测定法检测血中的肿瘤标志。第三阶段中还有一类肿瘤抗原是以1975年发现制备单克隆抗体为标志，由于蛋白质纯化技术的应用，从而发现一大批糖脂、糖蛋白和黏蛋白一类的肿瘤相关抗原（简称TAA)，由于这一类抗原是以碳水化合物（英文简称CA)为主，又与肿瘤相关，因此统称为肿瘤抗原（cancer antigen,恰好简称也是CA）。因此称为CA抗原系列，这一类代表性的有CA19-9,CA125。我们主要谈的也是目前临床上相对用得较多的项目正是第二、三阶段发现的标志物。当然随着分子生物学技术的发展，人类正向第四和第五阶段深入，也就是从基因层面和蛋白组学层面来推测肿瘤标志物，这个目前还有研究阶段且费用较高，暂不作讨论。 那有患者会问了，肿瘤标志物到底能在肿瘤的诊断和治疗中起什么样的作用呢？它能精确地判断我哪个器官生肿瘤吗？它能判断我得的肿瘤是属于哪一个期吗？在肿瘤的过程中间它能否反映疗效或者预测复发呢？好吧，别急，首先要向各位浇一盘凉水，肿瘤标志物到目前为止在临床实际应用中还是有限的，它不仅在肿瘤的筛查与早期发现、肿瘤的诊断、肿瘤进展的评估、肿瘤的定位作用上是有限的，而且对于肿瘤治疗疗效的预测、判断复发也是有争议的。 又有患者会问，哪是为什么呢？我们还有必要每年都查这些指标干吗呢？ 首先先解释一下它为什么存在局限性，影响它应用的因素有哪些。 这要从三个方面讲起，首先当然要从肿瘤自身的特点讲起，我们首先要明白一件事情，即人与人是不同的，天下没有相同的两片叶子，那么每个人得的肿瘤也不会是一样的，这种情况在医学上被称为肿瘤生物异质性。比如说在肿瘤标志物是来自人体的生理性物质， 在健康人和良性疾病、肿瘤的情况下均有不同程度表达，这个代表性物质就是绒毛膜上皮激素，在怀孕期间会增高，直到生产后一段时间会迅速下降，但有些女性如果生产后仍持续增高，可能是患上绒癌。还有妊娠期间会有甲胎蛋白增高，但生产后也会迅速消失。其次分析测定技术对于测定肿瘤标志物也有重要意义，目前采用的酶免疫测定法已经可以达到毫摩尔的水平，能够满足临床工作的需要，当然还有荧光免疫测定法敏感性更高，便也存在假阳性率更高的可能性。最后当然是经济因素，因为越敏感的检测方法所需要的费用最越贵，就不是普通老百姓能支付起的。 那么理想的肿瘤标志物是什么样的呢？我们目前常规检测的这项项目能达到这样的要求吗？理想的标志物应该有两个特点：首先它在正常人体内无表达，而一旦出现肿瘤微小病灶就可以用常规方法从血液和体液中被检测出来；二是肿瘤标志具有器官特异性，即这个指标就只有肺癌增高而其他肿瘤不升高。从这两个特点出发衍生出好的标志物所要具备的几个条件： （1）敏感性高，很微量就能检测出； （2）特异性强，只在有肿瘤的患者中才出现，正常人或者良性疾病患者不会出现； （3）肿瘤标志和肿瘤转移恶性程度有关，能协助肿瘤分期和预后判断，也就是它的数值越高可能恶性程度越高，预后越差； （4）肿瘤标志的ipya有关，但它的半衰期又要短，主要是为了在有效治疗后标志物能很快下降，这样才能较快反映治疗后的疗效及体内肿瘤发展和变化的实际情况； （5）标志物存在在体液中，如血液和尿液中，检测方便。但令人遗憾的是目前这样的指标屈指可数。目前只有甲胎蛋白和前列腺癌特异抗原（PSA)是相对器官特异性较强的肿瘤标志物，AFP主要会在肝癌和生殖肿瘤中出现，而PSA只在前列腺肿瘤中出现。 而其他肿瘤常有多个肿瘤标志可呈阳性，即使是特定的肿瘤如肺癌在不同发展时期、不同的肿瘤细胞类型、不同的预后所呈现出来的肿瘤标志可能不同。下面就是临床上常用的肿瘤标志物。 那么，我们要如何面对肿瘤标志物异常呢？我想举几个临床病例吧。 病例一，男性，50岁，曾经因结肠癌行手术治疗，之后放疗和化疗多次治疗约五年，之后未定期查肿瘤标志物，七年后因为可疑皮肤过敏现象住院，住院期间查血CEA高达2000ug/L(正常范围0~5），在体检时又发现患者颈部和锁骨上有多发淋巴结肿大，胸部CT发现左下肺有一块影，通过经CT引导下穿刺显示腺癌，病理上支持为原发性肺癌。 病例二，男性，70岁，是我们一个护士的父亲，没有任何症状，就是血癌胚抗原轻度增高，保持在5~7ug/L，但老人家很重视，查过肺部CT正常，后来又做了胃镜和肠镜，发现是胃癌，手术后发现是早期胃癌，目前状况良好。 在临床工作中，我们要重视肿瘤标志物的变化，对于高于正常的某些指标如CEA要高度重视，因为它比较常见于呼吸道和消化道的恶性肿瘤，恶性程度高，预后差。而对于PSA则目前不建议过于积极处理，毕竟前列腺癌的恶性程度相对低，且与前列腺的良性疾病如前列腺会有重叠。我们也会遇到很多CA抗原系列增高的情况，这是要区别对待的，大家也不必过于惊慌，有些指标可能经过很长期的观察也持续存在，但都未能发现肿瘤。可以参考2012年中华检验学杂志上关于肿瘤标志物的临床应用建议。
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