|
糖尿病肾病(DN)是糖尿病引发的微血管病变。糖尿病引发全身微血管病变时，肾脏作为糖尿病常见受累器官之一，出现肾小球毛细血管基底膜增厚伴透明样物质沉积，引起毛细血管通透性增加，最终导致肾脏发生弥漫性或结节性的肾小球硬化。因此，临床中多将由糖尿病并发的肾小动脉硬化、肾小球硬化及肾盂肾炎，统称为糖尿病性肾脏病变，简称糖尿病肾病;通常所指的糖尿病肾病主要是由糖尿病微小血管病变引起的肾小球硬化。 严格控制糖尿病是治疗DN的基础。一旦出现肾病，应该积极控制促使肾病发展的危险因素，特别是在DN的早期，积极的药物治疗对延缓疾病的进展具有重要意义。 1 控制血糖 长期的高血糖症是糖尿病血管并发症发生的重要原因，良好的血糖控制可显著降低糖尿病肾病发生发展的危险。有报道提示Ⅰ型糖尿病患者严格控制血糖可使微白蛋白尿发生率减少39%。一旦发展至显性蛋白尿期，控制意义就小了，但仍有观察显示可使临床蛋白尿发生率降低54%[1]。可见控制血糖对延缓DN发生的重要性。 临床常用的口服降糖药物包括五大类：① 磺脲类药物：主要降糖机制为促进胰岛素的分泌。②双胍类：主要作用于胰岛外组织，抑制肠壁对葡萄糖的吸收，抑制糖异生[2]。③α葡萄糖苷酶抑制剂：主要通过抑制小肠上段的α糖苷酶活性，减慢寡糖和单糖的吸收。④胰岛素增敏剂：近年发现噻唑烷二酮类衍生物具有直接增加胰岛素敏感性的作用。噻唑烷二酮类的匹格列酮和罗格列酮可降低胰岛素抵抗，后者通过与过氧化物酶增生体激活受体7结合改善胰岛β细胞的功能. ⑤非磺脲类胰岛素促泌剂：可使胰岛素快速释放，有效降低餐后血糖，在每次进餐前即刻口服，又称餐时血糖调节剂。该类药作用时间短，较少引起低血糖，且主要通过胃肠道排泄，伴肾功能损害者也能使用[3]。 2 控制血压 高血压可引起肾脏损害，反之，肾脏损害也会加重高血压;降压治疗对于改善肾小球滤过率很重要，要尽可能使血压降至130/80 mmHg以下;在糖尿病早期，治疗高血压可能比控制血糖更为重要，但两者要同时进行。 2.1 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 糖尿病合并高血压首选血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)进行治疗[4]。ACEI可用于DN的不同时期，对糖尿病患者的肾脏起保护作用。ACEI不仅可以逆转DN最初的肾小球高滤过状态而不依赖于血压下降，还能降低或阻止糖尿病患者的微量白蛋白尿。对于糖尿病的临床蛋白尿期，ACEI也可以延缓其肾功能的进一步恶化，并能增强胰岛素敏感性而对脂质代谢无影响。近年来研究表明氯沙坦、缬沙坦等AT1拮抗剂也能通过以上机制发挥肾脏保护作用[5]。 2.2 钙离子拮抗剂 具有降压、保护肾脏的作用，还可以减弱肾小球损害及延缓肾小球硬化的进展。由于其扩张血管使肾血流量增加，减少钠潴留，有利于糖尿病病人肾血流动力学和尿蛋白排除的改善[6]。但由于具有一定的负性肌力作用，患有重度心力衰竭的DN患者应慎用[7]。 2.3 利尿剂 长期较大剂量使用利尿剂可引起血糖、血脂及血尿酸增高，血钾降低。因此，对于应用利尿剂治疗糖尿病合并高血压存在争议[8]。 3 控制血脂 高脂血症是糖尿病代谢紊乱一个突出的表现。高脂血症不仅直接参与胰岛β细胞损伤的发生过程，还可以通过LDL作用于肾小球系膜细胞上的LDL受体，导致系膜细胞和足细胞的损伤，加重蛋白尿和肾小球及肾小管间质纤维化的进展。近来的一些研究表明他汀类药物还具有降血脂以外的其它保护肾脏的作用。首选他汀类降脂药不仅能有效降低高脂血症，还能通过其抗炎和免疫调节作用改善内皮细胞的功能，减轻心血管并发症;通过抑制系膜细胞增生、细胞外基质产生和纤溶酶原活性抑制物的表达来减轻肾脏病变，延缓肾小球硬化的发生[9]。 4 控制蛋白尿 蛋白尿不仅是DN的临床表现，也是促进肾功能恶化和增加心血管事件的标志，控制蛋白尿是延缓DN进展的重要措施之一。ACEI和ARB(血管紧张素I受体拮抗剂)是控制DN蛋白尿的主要药物。 天然药物也有广泛的应用。雷公藤多甙具有较强的抗炎作用，能减轻毛细血管通透性，从而改善和恢复肾小球滤过膜的负电荷屏障，使蛋白漏出量显著减少[10]。郝保吉[11]等通过实验证明人参、黄芪、山药、大黄、车前子煎汤口服，同时静滴丹参、黄芪、川芎注射剂，能改善血液粘稠度，降血糖、血脂，改善肾脏微循环，减少尿蛋白，减轻肾损害，保护肾功能。王惠芳等[12]用大黄对Ⅱ型糖尿病早期进行治疗，发现肾小球滤过率(GFR)下降，尿白蛋白/肌酐、24h尿蛋白定量均减少，认为大黄可改变早期DN患者肾脏的高滤过、高灌注状态，延缓DN的进展。银杏注射液也能降低血液粘滞度，改善微循环，对DN患者可明显减少尿蛋白排泄，保护肾功能[13]。谭正怀[14]通过实验发现，大黄蒽醌可降低链尿佐菌素(STZ)DN动物模型的尿微量白蛋白、血清肌酐水平，减少其饮水量及其尿量，减少其肾脏指数。 由于高蛋白饮食使体内含氮产物增加，增加肾小球滤过率，加重肾脏损害，因此对已发展成为DN的患者，建议低蛋白饮食[14]。低蛋白饮食对DN患者的益处主要表现在：减少尿蛋白排泄及改善蛋白质代谢;延缓肾损害进展;减轻胰岛素抵抗及改善碳水化合物代谢;改善脂肪代谢[15]。 5 抗炎治疗 近年来动物实验及临床研究显示糖尿病是一种炎性疾病，肾脏巨噬细胞浸润炎症是主要病理改变之一，其中炎症因子在DN的发生发展中起重要作用[16]。免疫抑制剂咪唑立宾可抑制非胰岛素依赖性DN大鼠模型肾脏巨噬细胞浸润，并防止肾小球硬化和间质纤维化[17] 。叶酸拮抗剂甲氨喋呤(MTX)治疗糖尿病大鼠可降低蛋白尿，减少巨噬细胞浸润、肾小球系膜基质增生[18]。 另外，实验表明乙琥红霉素经口腔给药，可以减缓链脲霉素诱导糖尿病大鼠肾损伤，为DN的治疗提供一条新途径[19]。全反式维甲酸也能使DN大鼠的尿肾脏单核细胞趋化蛋白1(MCP1)降低30%，显著降低肾内MCP1表达和巨噬细胞浸润，可能通过抗炎作用在糖尿病早期发挥肾保护作用[20]。 6 其他治疗措施 6.1 抗凝治疗 糖尿病患者的血管内皮细胞损伤、血小板聚集异常和血液流变学紊乱，可导致高凝倾向，促进血栓形成。DN和凝血机制异常之间起着相互促进作用，因而抗凝治疗在DN患者中显得尤为重要[21]。有报道应用大剂量的肝素，可以控制肾小球基底膜明显增厚，系膜区扩大，Ⅳ型胶原含量增加。从而提示肝素具有防止DN发生、发展的作用[22]。 6.2 抑制AGEs生成 晚期糖基化终末化产物(AGEs)是指蛋白质、核酸及脂质等与大分子物质的氨基在不需酶参与条件下，自发地与葡萄糖或其他还原糖的醛基或酮基反应所生成的稳定的共价加成物。目前认为AGEs的生成是参与DN发病机制的主要因素之一。AGEs蓄积、蛋白质交联和特殊受体介导的肾脏细胞反应与DN的发生有关。氨基胍(AG)具有抑制AGE形成及阻断AGE之间的交联的作用。 6.3 抗氧化治疗 近年来的研究表明，高血糖可使二酰基甘油R蛋白激酶(DAGPKC)通路活性异常增高，后者可能是导致DN的重要原因。抗氧化剂维生素E能抑制微血管细胞的活性，降低DAGPKC通路活性，从而保护肾功能[23]。 6.4 中药疗法 益气养阴、祛瘀生新中药(黄芪、桑椹子、玄参、当归、丹参、玉米须、川芎等)能明显改善患者的症状和体征，有效降低24 h尿蛋白量,改善肾功能不全代偿期与失代偿期的肾功能指标，使肾功能不全衰竭期与尿毒症期的肾功能指标趋于稳定;降低患者血脂、空腹血糖水平，改善血液流变学相关指标。提示益气养阴、祛瘀生新中药可能通过降低血脂，改善血液流变学指标，减少尿蛋白排泄，降低血IL1、ET1等肾小球硬化相关因子来对DN进行治疗[24]。 【参考文献】 |
|
|
