抗磷脂综合征合并妊娠不同干预时机及干预方法对抗早产效果研究

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2016年10期973-978页

作者：宋文惠，杨孜，郭宏霞，王海玲

作者单位：北京大学第三医院妇产科，北京 100191

通讯作者：杨孜，电子信箱：[e-mail]

抗磷脂综合征(Antiphospholipidsyndrome,APS)是一种复杂的系统性自身免疫病，对妊娠影响表现多样，除在孕早中期与反复自然流产、妊娠丢失或母体血栓栓塞性疾病有关，在孕中晚期也与子痫前期、HELLP综合征、尤其是34孕周前的子痫前期及早产等不良产科和围产结局有关。未干预的APS活产率低于10%。有报道即使给予有效的抗凝药物等干预，在孕晚期仍然会出现如早产或胎儿生长受限等不良妊娠结局，早产率高达35%。目前国内外关于APS合并妊娠的治疗主要是针对APS的药物治疗，尚未见与产科抗早产措施共结合的处理效应分析的相关研究报道。本研究旨在分析不同干预时机及干预方法对APS合并妊娠者存在先兆早产或宫颈功能受到影响病例的抗早产效果。

1资料与方法

1.1    研究对象和分组    2006年1月至2014年12月9年间北京大学第三医院收治并分娩的经风湿免疫科确诊为原发性抗磷脂综合征127例单胎妊娠，根据抗APS不同干预时机分为未干预组26例，孕前干预组22例，孕14周前干预组53例，孕14周后干预组 26例；其中59例存在先兆早产或宫颈功能受影响者，按照相应症状给予的抗早产干预方法有单纯抑制宫缩（A组,5例）,抗APS+抑制宫缩（B组,45例）、抗APS+抑制宫缩+宫颈环扎术（C组,9例）。  

1.2    诊断标准

1.2.1    原发性APS    非继发于其他自身免疫病,需要满足临床标准及实验室标准各一项： 临床标准(满足以下条件之一)：(1)3次及以上小于10周的自然流产。(2) 1次及以上超过10周的胎死宫内。(3)1次或以上因重度子痫前期或胎盘功能下降导致的早产发生；或因胎儿生长受限、胎盘早剥等产科因素导致的早产。实验室标准(满足以下条件之一) ：（1）2次或间隔12周或以上的血清检测中发现狼疮抗凝物（LA）抗体存在。（2）采用标准ELISA检测方法，2次或间隔12周或以上血清中检测到中(> 40)、高(> 80) 滴度抗心磷脂抗体（ACL）IgG 或 IgM存在。 (3) 采用标准ELISA检测方法，2次或间隔12周或以上血清中检测到抗β2糖蛋白Ⅰ(β2GpⅠ) IgG 或 IgM 。

1.2.2    先兆早产    先兆早产指妊娠满28周至不足37周内出现至少l0 min 1次的规律宫缩,伴有宫颈管缩短；早产临产：20 min内有4次规律宫缩或60min内有8次宫缩，同时宫颈进行性缩短（≥80％），伴有宫口扩张。早产：按照妊娠时限将发生的早产(preterm birth)分为早期早产(early preterm birth):发生在28～31+6周的早产；中型早产(moderate pretermbirth ):妊娠32～33+6周的早产；轻型早产（mild preterm birth）：早产孕周为34～36+6周。治疗性早产：由于产科并发症或内外科合并症继续妊娠将严重危及母胎安全有医疗指征性终止妊娠；自发性早产包括未足月临产分娩和未足月胎膜早破。

1.2.3    宫颈机能不全    妊娠期宫颈机能不全为孕中晚期无痛性的宫颈进行性缩短或扩张。非孕期宫颈机能不全诊断标准为非孕期检查8号黑格式扩宫器无阻力通过宫颈管。

1.3    孕期监测和处理

1.3.1    临床监测内容    主要包括母体、胎儿、胎盘及实验室检查。实验室检查：在首次孕检时通过检测其他自身免疫抗体等排除其他自身免疫疾病的存在之后，每4～8周复查相关的抗磷脂抗体滴度同时监测其他指标，如凝血-纤溶系统、血尿常规、血小板聚集力、抗凝血酶Ⅲ、蛋白S等，了解血糖、血脂和甲状腺功能等代谢指标。母体监测：所有APS妊娠妇女均按照高危妊娠进行规律的个体化产前检查，除了常规的血压、体重、宫高、腹围和尿蛋白等检测，还包括孕期营养、血压波动情况、水肿以及宫缩和先兆早产症状等的记录与监测。胎儿监测：临床上通过宫底高度和子宫宽度评估胎儿大小与孕周符合程度，结合超声测量胎儿双顶径、股骨长、头围、腹围等早期发现宫内生长受限（IUGR）发展趋势并调整干预方法等。胎盘功能检测：通过超声检测羊水量、脐血流比值、评估胎盘功能，必要时测量胎盘回声及厚度的变化。

1.3.2    抗早产干预方法    对59例有先兆早产的APS孕妇分析母体病史和早产高危因素，经会阴超声测量宫颈长度及宫颈内口形态变化并描记宫缩曲线等综合评估和动态观察。依据宫缩和宫颈变化的不同给予抗早产干预药物抑制宫缩以及药物抑制宫缩联合宫颈环扎术。

宫缩抑制剂：采用硫酸镁，根据宫缩情况先给予负荷量5 g，在10～60 min内快速静脉点滴，继以1.5～3.0g／h静点抑制宫缩和随时调整剂量，宫缩消失8～24 h后停药，根据宫缩情况调整硫酸镁用量以及实行间断应用原则。用药期间监测呼吸、膝反射、尿量及其他副反应。宫颈环扎术：孕期超声或体检发现的宫颈口扩张行治疗性环扎术，采用McDonald环扎法。对伴有宫缩和宫口扩张的早产临产者在强化抑制宫缩下入院48 h内进行紧急宫颈环扎术。

1.3.3    抗APS药物治疗    包括小剂量阿司匹林、低分子肝素钙单独应用或联合应用（在分娩发动或计划终止妊娠前停药）；既往血栓史及此次APL高滴度者同时应用免疫抑制剂羟氯喹或泼尼松。

1.4    分析指标    抗APS不同干预时机及不同抗早产干预方法对59例APS合并妊娠存在先兆早产或宫颈功能受到影响者的抗早产效果。

1.5    统计学方法    应用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，应用单因素方差分析，组间两两比较采用t检验、q检验；计数资料应用卡方检验及Fisher精确检验。采用二分类Logistic回归分析。P<>

2 结果

2.1    59例临床表现和抗早产干预措施    127例APS合并妊娠中，13例早期流产（10.2%），除外医学指征治疗性终止妊娠的24例(18.9%)早产病例，有59例(46.5%)出现自发性先兆早产征象或宫颈功能受到影响（均无其他需终止妊娠的医学指征）。其中5例接受单纯抑制宫缩抗早产，均为发现先兆早产症状后才就诊并行APS筛查，有宫缩，超声检查宫颈内口开大呈“V”型或“U”型扩张，宫颈缩短或闭合部分小于1.5 cm； 45例接受抗APS+宫缩抑制剂，有宫缩，超声检查提示宫颈内口开大呈“V”型或“U”型扩张，宫颈缩短,闭合部分小于1.5 cm；9例接受抗APS+宫缩抑制剂+宫颈环扎术，有宫缩，超声检查均提示宫颈缩短伴内口“U”型或”桶状”全程扩张。仅1例在治疗性宫颈环扎术后缝线松动接受了二次援救环扎后出现大量阴道黄色分泌物，疑似感染遂拆除环扎线。

2.2    59例一般临床资料分析    将59例有先兆早产征象或宫颈功能不全表现者（研究组）与另外55例无先兆早产征象者（对照组）的早产高危因素等基本情况进行单因素分析，显示两组间各因素差异均无统计学意义（P＞0.05）。59例中38例足月产，另有9例中型早产、12例轻型早产，一般临床治疗和早产风险因素对比分析，各因素差异均无统计学意义（P＞0.05）。   

2.3    59例不同抗早产方法对妊娠结局的影响    59例不同抗早产干预方法组间的分娩孕周差异具有统计学意义（F=17.309，P=0.015）。单纯宫缩抑制而未抗APS组（A组）平均分娩孕周（32.8±0.5）周明显小于抗APS联合宫缩抑制剂组（B组）（36.9±1.9）周（q=7.193，P<><0.01)。c组的平均分娩孕周与b组之间虽然差异无统计学意义（q=3.182，p>0.05），但C组大于B组，而且C组存在更明显的宫颈变化以及明显的宫缩基础，治疗性宫颈环扎术仍能发挥延长孕周的作用。

2.4    不同抗APS干预时机组不同抗早产方法孕周终止情况分析

2.4.1    抗APS不同干预时机组一般临床资料分析    对59例不同抗APS干预时机四组进行早产高危因素进行对比分析，不同干预时机组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。2.4.2  59例不同干预时机组孕周比较  不同抗APS干预时机组分娩孕周差异具有统计学意义（F=25.866，P<><><>P<0.05)；孕前干预组与孕14周前干预组分娩孕周之间差异无统计学意义（q=2.760,p>0.05）, 孕前干预组的分娩孕周明显大于孕14周后干预组（q=6.897,P<><>

除外5例无抗APS的未干预组，比较不同APS干预时机联合不同抗早产干预措施的>34周以及>37周的分娩率，差异均无统计学意义（P=0.550，P=0.187）。

3  讨论

 

在早产单一方面研究时，国内外大多数人并不一定将APS作为早产的风险因素，但从APS对妊娠影响另一方面研究时就会发现APS不仅与反复自然流产、早中孕期妊娠丢失或母体血栓栓塞性疾病有关，也与孕中晚期子痫前期、HELLP综合征、尤其是34孕周前不明原因早产等不良产科和围产结局有关。对既往有不良孕产史包括不明原因早产者进行APS早期筛查及识别是降低再次妊娠不良妊娠结局的预警信息。我们对127例APS合并妊娠不同干预时机对妊娠结局的影响研究中发现孕前或孕14周前对APS进行筛查及抗APS干预的足月产率较高，未干预组的流产率和早产率最高（P<>但是，APS合并妊娠者是否有早产倾向或临床表现，如何将抗APS与抗早产并用改善APS妊娠者的结局，相关报道少见。目前国内外关于APS合并妊娠的治疗主要是针对APS的药物治疗，尚未见与产科抗早产措施共结合的处理效应分析的相关研究报道。我们对127例APS合并妊娠者抗APS结合抗早产措施的临床观察资料进行分析总结，旨在提出不同抗APS干预时机联合必要的抗早产干预方法对存在先兆早产或宫颈功能受到影响病例可见的抗早产效应。

3.1    APS与早产  不同的研究显示APS妊娠的早产率波动在11%～66%。在一个包含1000个APS病例的多中心研究中，早产率为35%。目前对于APS早产原因的研究大多限于早发子痫前期或胎儿生长受限导致的医学指征下的终止妊娠。在本组资料研究发现127例APS合并妊娠中自发性早产的发生率为16.5%，因此APS妊娠者发生的早产既包含伴发子痫前期或胎儿因素的医学指征性早产，也存在潜在的早产倾向。本组资料中有5例以先兆早产为临床表现，继后发生早产并明确诊断为APS，但仅仅抗早产未能对因性抗APS，则平均终止孕周较早。

本研究中对接受各种干预治疗组的早产高危因素进行对比分析，虽然母体因素在各组间分布差异均无统计学意义（P＞0.05），但仍可见到有59例存在先兆早产征象而且宫缩及宫颈变化也不尽相同。可见注意防范APS早产的发生在临床中很重要。在早产的预测方面，母体高危因素联合宫颈长度测量预测早产的特异度和敏感度均优于单独测量宫颈长度并且可以提高无症状早产的检出率。我们可以看到，本组资料中，有早产征象与无早产征象的APS妊娠者的早产风险因素差异并没有统计学意义。但是我们多年一直非常关注APS疾病本身的致早产性或致早产问题。通过高危管理，我们及时发现了此类病人中存在的先兆早产征象和宫颈变化及明显的宫颈功能障碍的存在。本研究联合APS母体高危因素以及宫缩曲线、超声动态监测宫颈长度变化等主动发现先兆早产及宫颈机能受损，通过较准确的防范监管以及依据宫颈变化实施个体化的抗早产措施的实施，在抗APS治疗联合不同抗早产措施方面，即使在宫颈变换明显，宫颈管全程开大和胎囊突出阴道情况下同时辅以宫颈环扎术，仍然获得最好的平均分娩孕周，最大程度改善了产科和围产结局，而且在不同抗早产措施组间都获得较高34周后和37周后分娩率。

3.2    APS治疗联合抗早产干预对妊娠终止孕周影响    目前国内外研究显示自早孕期开始应用肝素及阿司匹林联合治疗APS能够显著增加APS中复发性流产者活产率，但是早期早产等发生率仍然较高,因此单纯依靠抗APS干预减少早产的发生还显不足。我们曾报道即使存在明显宫缩和宫颈变化的的早产临产者应用合理的抗早产治疗也能够明显延长孕周和增加34周后的分娩率。在本组资料中，即使存在宫颈变化同时伴有较强宫缩，但在抗APS联合宫颈环扎或宫缩抑制干预下，都可以获得较无APS干预的单纯宫缩抑制病例组的较高的34周后以及37周后分娩率，可见针对母体疾病的对因治疗和针对临床症状的对症处理都是必要的治疗手段，多方着手联合应用才能获得最佳疗效。

参考文献略