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2012年，国家食品药品监督管理局药品评审中心（以下简称CDE）对在国内首家上市的品种发布《审评概述》。截止到目前，已经发布30个药品评价概述，11月1日CDE网站发布苹果酸舒尼替尼胶囊评价概述。苹果酸舒尼替尼胶囊，商品名为索坦（SUTENT），为辉瑞（Pfizer）公司产品。本品已于2007年10月获准进口我国，适应症为用于甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）和不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）。本次批准第三个适应症，为用于不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者，属于上述按恶性程度分类的第二种类型。针对此适应症的批准，CDE提出上市后一些要求。 苹果酸舒尼替尼胶囊评价概述 胰腺神经内分泌肿瘤（p-NET）属于罕见的肿瘤，其发病率约为0.3/10万，约占所有胰腺肿瘤的1-2%。根据其起源的细胞不同可分为胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤或血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等。根据恶性程度可进一步分为：分化良好的神经内分泌瘤、分化良好的神经内分泌癌以及分化不良的神经内分泌癌。手术是唯一可治愈的治疗方法。对于无法手术患者，治疗目标为改善症状并维持较好生活质量。目前可使用的药物治疗包括生长抑素及其类似物（如醋酸奥曲肽、醋酸兰瑞肽等）。对于广泛转移且无法手术的患者，只能采用化疗、局部栓塞、干扰素治疗，但上述治疗的获益尚不肯定，一些治疗方案在研究之中。因此，对于不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者，在治疗方面存在明确的临床需求。 苹果酸舒尼替尼（Sunitinib）是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血小板衍生生长因子受体（(PDGFRα和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）、集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）等多个靶点而产生抗肿瘤作用和抗血管生成作用。本品已于2007年10月获准进口我国，适应症为用于甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）和不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）。本次批准第三个适应症，为用于不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者，属于上述按恶性程度分类的第二种类型。 支持本品在我国增加用于p-NET的研究数据主要来自在国外完成的1项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究A6181111。该研究原计划入组340例，在出现260例无进展生存期（PFS）事件时进行最终分析。因在出现73例PFS事件时（n=171），独立数据监查委员会（IDMC）评估数据后认为该研究已经证明舒尼替尼的优势，达到了研究终点，故提前终止研究。其结果显示，对于进展期高分化p-NET，舒尼替尼37.5mg/天给药方案可显着延长PFS，舒尼替尼和安慰剂组的中位PFS分别为11.4和5.5个月（HR=0.418，P<0.001）。在次要终点总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）方面也观察到舒尼替尼组优于安慰剂组的趋势。安全性方面，两组治疗相关不良事件发生率分别为97.6%和78%，本研究不良事件的类型和发生率均与之前批准的舒尼替尼50mg/天，4/2方案给药的安全性特征无显着性差异，与舒尼替尼已知的安全谱也一致。通过中断给药、降低剂量和/或给予标准药物疗法可控制不良事件。Ⅱ期临床RTKC-0511-015获得了66例胰腺神经内分泌瘤患者疗效数据，与Ⅲ期临床A6181111的结果趋势一致。 本品依据国外研究数据批准增加了此适应症，理由如下： 1、临床需求的迫切性：胰腺神经内分泌肿瘤（p-NET）发病率约为0.3/10万，属于罕见的疾病，如前所述，对于不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（p-NET）成年患者，在治疗方面存在明确的临床需求。 2、有效性方面：在关键Ⅲ期研究中纳入了部分亚洲人群（21例），虽然病例有限，但亚洲人群显示出更为明显疗效（PFS值，19.8月vs3.6月）。在全球数据的基础上，亚洲人群数据与全球数据具有一致性的有效性结果趋势。 3、安全性方面：对纳入A6181111研究中的21例亚洲患者（舒尼替尼组11例），37.5mg/天给药方案的安全性进行评估（包括在肾癌A6181061、1110和GIST肿瘤中A6181047研究），结果表明亚洲和非亚洲患者不良事件的发生类型相同。某些不良事件在亚洲患者中更常见，但均为已识别的不良事件。本品在中国人群尚未获得p-NET适应症的临床数据，但已经获得肾癌和胃肠间质瘤上市后临床研究和使用数据，也有多项其它适应症的国际多中心临床数据，积累了较多临床使用经验，同样，观察到的不良事件与舒尼替尼已知安全谱一致，与亚洲人群安全性特征相似，未证实有新的或增加的安全性风险。在调整单次给药剂量后，不良反应也有下降，安全性有一定保障。 4、种族敏感性方面：药代动力学研究结果证实舒尼替尼为非种族敏感性药物。结合该品种在我国上市后的研究数据结果显示，我国肾癌和胃肠间质瘤的临床疗效和全球数据一致，无临床意义的人种差异，同时安全性良好并可以接受。 5、获益与风险评估：考虑到P-Net发病率较低，入组病例困难；当前治疗选择有限，存在较为明确的临床需求；相比于现有P-Net治疗药物，舒尼替尼在国外关键临床研究中获得肯定的疗效，本品在中国人群中也积累了较多的临床使用经验，未观察到新的非预期的不良事件，因此，对于本品采取有条件批准增加P-Net新适应症，获益大于风险。 针对此适应症的批准，提出以下上市后要求：严格执行上市后风险管理计划；开展上市后观察性研究，收集中国人群使用的安全有效性数据；本品在美国FDA和欧盟EMA获得批准时，均要求开展上市后研究，考虑到发病率较低问题，建议中国尽可能参加其国际多中心临床试验，应证实相对现有治疗药物的益处；建议要求申办方开展中国p-NET流行病学研究，收集至少5年生存率数据，以利于后续评价。 苹果酸舒尼替尼 合成线路 MSDS CAS号:341031-54-7 分子式:C26H33FN4O7 分子量:532.561
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