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前情提要
徐鲲，高国宇 江苏省中医院普外科 南京中医药大学第一附属医院 乳腺癌相关性淋巴水肿（BCRL）是乳腺癌手术及放射治疗后常见并发症之一。近年来对其发生机制及临床治疗研究不断深入，但尚无统一治疗方法。本文对国内外已报道的各种治疗方法研究进展做一综述。 通讯作者：高国宇（dggy6@sina.com） 原文参见：现代肿瘤医学. 2017;25(10):1682-1686.
乳腺癌相关性淋巴水肿（BCRL）常于乳腺癌腋窝手术及放射治疗后发生，发生率约30%。BCRL可引起患肢肿胀、感觉异常及反复感染，严重影响患者生活质量。虽然多数患者经保守治疗可能有不同程度的获益，但仍有约10%患者病情持续进展，需要进一步的治疗。现就国内外对于BCRL的相关治疗做一综述。 1 BCRL的诊断及分度 BCRL诊断主要依靠病史、主观症状和客观测量结果。乳腺癌手术后伴或不伴有放疗者，如出现肿胀感、疼痛、麻木等自觉症状提示可能存在BCRL，但部分患者可能因症状轻微不易觉察，这就需要客观测量结果加以证实。目前常用的测量方法包括周径测量法及水置换法，前者测量肩峰以下15cm和鹰嘴以下15cm，任意一处较健侧大于2cm可诊断水肿；后者则利用排水法测量双上肢体积差，如患侧较健侧体积增加超过50ml即可认为水肿存在【1】。新的测量方法，如利用红外线技术识别上肢体积的Perometer及生物电阻抗法（BIS）进一步提高了测量的敏感性，达到早期诊断的目的【2】。 BCRL根据其轻重程度一般分为三级：①轻度水肿：患侧肢体周径较健侧粗2～4cm，和/或体积增加50～400ml，水肿为凹陷性，抬高患肢可缓解；②中度水肿：患肢周径增粗，4～6cm和/或体积增加400～700ml，水肿不能自行缓解；③重度水肿：患肢周径增粗大于6cm，和/或体积增加超过700ml，伴有皮下组织硬化，皮肤改变【1】。 2 非手术治疗方法 对于BCRL早期轻中度水肿，首选非手术治疗，包括生活习惯的优化、控制性加压治疗（CCT）、复合理疗（CDT）及气动压缩袖套（PCD）等【3】。另外非手术治疗还可以作为手术治疗BCRL后的巩固治疗及补充治疗手段。 2.1 生活方式的优化 国内外现有研究发现生活的优化对BCRL患者淋巴水肿有改善的作用。而一些传统上的认识误区需要得到澄清，例如先前认为飞机机舱的压力变化可能对水肿肢体造成不利影响，但Showalter【4】的研究推翻了这种认识。近期研究发现高脂饮食导致的肥胖使得水肿肢体感染率增加，对BCRL发展有促进作用【5,6】。研究也显示水肿上肢的适度活动及负重不会加重水肿，反而可能有改善作用【7】。总之，健康均衡的饮食、适度的患肢锻炼以及保护患肢免受损失等生活方式的优化是阻止BCRL患者病情进展的首要条件【8】。 2.2 控制性加压治疗 控制性加压治疗是指通过穿戴加压袖套、袜套等所谓的加压服套对水肿肢体进行治疗的方法。这种治疗可以升高组织间隙压力，进而使血管滤过压降低，最终达到减少组织间隙液体积聚的目的。Brorson等【9】发现加压袖套治疗两周后，BCRL患肢体积即减少了20%，治疗一年后，水肿消退更平均达到47%。研究还发现，控制性加压治疗不但可以作为轻中度肢体水肿的单独治疗手段，也可以用于重度肢体水肿手术后的康复治疗，减少了水肿的复发【2】。目前建议根据水肿程度的不同采用不同压力的袖套，通用欧洲标准化委员会（ESC）制定的压力分级标准（CCL）标准。CCL共分四级，压力从15mmHg逐步升高至49mmHg以上，轻中度水肿一般选用CCLⅠ，压力范围15～21mmHg【10】。 2.3 复合理疗（CDT） CDT是目前公认最佳治疗方法【2】，指根据患者的年龄、病史、生活环境及淋巴水肿的阶段等因素，多角度指导患者的治疗。CDT分为两个阶段，首先通过多种方法最大限度地减小水肿的体积，治疗包括弹力绷带、手法淋巴引流（如按摩）、皮肤护理及合理锻炼，本阶段目标是尽快降低水肿体积的30%～40%，消除组织间隙液体积聚【11】；第二阶段主要通过使用弹力袖带及锻炼等使得第一阶段的治疗效果得以巩固【12】。由于治疗的长期性，需要对患者进行心理辅导，尽量取得其配合以达到最佳效果。 2.4 气动压缩袖套 Brush等【13】1955年首先报道使用PCD治疗淋巴水肿，随后的大量研究证实此治疗对BCRL有确定的效果。PCD的作用机制在于在水肿上肢由远及近施加不同的压力，使得淋巴管内形成合理的压力梯度，促进淋巴液回流，从而改善因淋巴淤滞造成的组织间隙液体积聚。研究建议治疗压力应介于25～60mmHg之间，且水肿上肢治疗压力梯度由远及近依次降低【14】。Fife【15】的研究显示持续12周PCD治疗使得BCRL患者患肢水肿体积平均减少29%。一项对照研究显示，经过两周的治疗，CDT＋PCD治疗组水肿体积可消除45%，而单纯CDT组仅消除26%【16】。PCD的另一个好处是患者可以在家中自己实施，仅需适当指导即可。2013年国际淋巴学学会（ISL）专家共识已推荐PCD作为BCRL的辅助治疗【17】。 3 手术治疗方法 手术多用于重度BCRL及保守治疗无效的水肿，这类患者由于病灶往往已明显纤维化，保守治疗效果有限【2】。 3.1 降低淋巴系统负荷 3.1.1 病变组织切除术：本术式由Kondoleon于1912年首先提出，该术者发现肢体淋巴水肿主要影响肌筋膜以上组织，肌筋膜以下深层组织影响较小，由此推断肌筋膜构成浅表淋巴系统与深层淋巴系统之间的屏障。据此Kondoleon将水肿肢体的皮下组织连同部分肌筋膜一并切除，希望将水肿液引向深层淋巴系统以改善肢体水肿。然而，手术的实际效果并不满意。1936年Homans在Kondoleon手术的基础上将一小段带蒂皮瓣埋入肌间隙，手术取得较好的近期效果。其后的Thompson进一步将一长条带蒂皮瓣埋入整个水肿肢体的肌肉间隙希望取得更好的治疗效果，但是Thompson术式相较Homans术式并未有明显优势。由于这类手术创伤大、并发症多且远期效果不确定，故以往临床中应用较少。然而近十年的研究发现，对于晚期BCRL患者，病变组织切除术联合术后CDT治疗仍有一定效果【18】。如Lee【19】的研究显示使用上述联合治疗4年后80%患者治疗效果在“满意”的范围内。但前述的手术缺点一直未得到改善，医生和患者的接受度低，目前尚无文献推荐其作为治疗BCRL的首选手术方式，一般仅用于保守治疗无效且不适合/不愿意行淋巴移植的重度水肿。 3.1.2 负压抽吸术：负压抽吸术于20世纪80年代后期始用于临床。Brorson等【20】研究发现水肿肢体不但存在皮下淋巴液积聚，而且发生脂肪组织的增生堆积，且皮下脂肪组织是产生淋巴液的主要部位，这即是负压抽吸术治疗淋巴水肿的理论基础。该方法通过吸脂术清除皮下组织内淤滞的淋巴液和增生的脂肪组织，减轻患肢肿胀改善外形，与物理加压疗法相结合可有效防止水肿复发，主要用于对非手术治疗无效的进展期BCRL患者。Boyages【21】等对15例患者治疗有效率达100%，至术后6个月平均水肿消退达90.2%，结合术后CDT随诊至1年，无患者出现复发。瑞典的研究数据显示负压抽吸术＋CDT将水肿上肢感染由年发生率40%降至10%【22】。淋巴显像显示该手术不会对患肢淋巴系统造成进一步的破坏【23】，另一项通过尸检的研究也证实负压抽吸不会破坏淋巴管道【24】。据此近期已有学者将其作为淋巴结移植手术（LNT）的前期治疗并初步显示出良好的协同治疗效果【25】。 3.2 促进淋巴回流 3.2.1 网膜引流：大网膜来源丰富，与缺血组织接触6小时即可发生纤维黏连并形成侧枝循环。大网膜淋巴组织丰富，有很强的吸收、抗感染及免疫作用。Goldsmith等于1966年最先开展带蒂大网膜移植治疗肢体淋巴水肿的研究并于1974年公布他对这项技术的研究评估。共有22例患者中只有10例患者在肢体水肿消退、感染率降低、功能改善等方面取得满意效果，而1/3患者出现较严重并发症如腹壁疝、腹腔感染、肠梗阻甚至肠坏死。后来的Egorov【26】在动物实验的基础上，对21例患者实施水肿肢体的游离大网膜移植术。术后随访3个月～2年，其中14例水肿消退。另5例水肿消退达25%～50%，且患肢感染率明显降低。Nakajima等【27】于2005年通过腹腔-腋窝皮下隧道将大网膜转移至水肿上肢治疗一例BCRL患者取得成功。近年来，更有学者将腹腔镜技术用于大网膜移植治疗BCRL并取得良好的疗效【28,29】。大网膜移植显示出很好的淋巴引流效果，但该术式涉及腹腔手术，创伤较大，术后并发症较多，虽然近年来腹腔镜技术的引入改善了这一不足，但总体病例数较少，目前无法临床推广。 3.2.2 皮瓣/肌皮瓣引流：与大网膜类似，带蒂皮瓣/肌皮瓣亦是治疗BCRL的淋巴引流材料之一。多数学者认为，带蒂肌皮瓣中丰富的毛细血管可将积聚淋巴液大部直接吸收；少部分则可通过肌皮瓣内淋巴管回流。Gillies等研究显示淋巴循环在阻断后可以被重新连接，促进淋巴回流的皮瓣以局部旋转皮瓣为佳，皮瓣内应包括功能良好的轴状淋巴管，且无淋巴管扩张情况存在。Slarin通过同位素显影观察到皮瓣移植后3天即有明显的淋巴管再生，术后7～10天大部分皮瓣淋巴管与受区淋巴组织已存在沟通。RuChen等【30】于2008年开始应用下腹部带蒂皮瓣作为移植材料治疗10例BCRL患者，这些患者均存在淋巴水肿引发的患肢顽固性疼痛及局部软组织感染，术后所有患者患肢水肿、疼痛及感染均获好转，随诊2～4年，上肢水肿无复发。运用皮瓣移植治疗肢体水肿手术效果良好、疗效稳定且同时可以修复胸壁缺损，是BCRL保守治疗效果不佳后续治疗可供选择之一，但目前治疗的病例数较少，长期随诊数据缺乏，临床推广尚需进一步研究。 3.3 重建淋巴通道 3.3.1 淋巴管-静脉吻合：淋巴管-静脉吻合（LVA）基本原理是通过重建淋巴回流通路，将淤滞淋巴液直接引流入静脉，是符合淋巴循环动力学特点的手术方法之一。早期研究结果显示LVA术后近期效果良好，但远期效果欠佳【31】。通过淋巴显影可以观察到，治疗失败的主要原因是吻合管道阻塞。Laine等【32】强调要保持吻合处持续通畅，必须维持吻合淋巴管对吻合静脉的相对高流体压。Kinjo等【33】认为血液返流造成吻合处栓塞，进而纤维化是造成吻合管道最终闭塞的原因。目前对于吻合管道闭塞的发生机制，国内外学者已取得共识，即静脉淋巴管吻合后，因淋巴端压力高于静脉端压力，淋巴液向静脉回流，但肢体水肿减轻后，淋巴静脉之间压力梯度易发生逆转，使得血液逆流，导致吻合口阻塞失去淋巴液回流的作用【34】。故目前研究重点在于手术方式的改进，以保持吻合处的长期通畅。Kinjo等于1995年报道了一种淋巴管-孤立静脉吻合术，研究者将吻合处远端输入段静脉结扎，阻断远端回流血液通过吻合处，而吻合处近端静脉由于静脉瓣的作用阻止了血液返流，从而有效防止吻合处血栓形成造成阻塞。经过术后180天随访，吻合口通畅率为71.4%，较之传统仅40%的通畅率有了明显提高。侍朋举等【35】采取的改良淋巴管-静脉侧侧吻合术与Kinjo术式原理相同，报道的11例患者在患肢周径、局部感染、疼痛等方面均获得持续改善。Marten等【36】针对LVA疗效所做的Meta分析显示：有关本术式22项研究，患肢周径平均减少48.9%长度，总有效率87.8%。充分证明了LVA的良好效果，但为了提高术后引流效率，该术式需要进行高质量的显微吻合，目前只能在较大医学中心开展，进一步推广尚需较长时间。 3.3.2 淋巴管移植术：BCRL的病理学基础是局部淋巴管的破坏，人体各部位淋巴管有相似的质地和管径，故使用正常淋巴管代换受损淋巴管是最符合生理特点的治疗方式，既没有淋巴-静脉压差变化的影响，移植的淋巴管还保持自主收缩功能。淋巴管移植手术治疗肢体淋巴水肿开始于二十世纪八十年代初期，Baumeister等以犬下肢淋巴水肿动物模型为治疗对象，行自体淋巴管移植并观察7周，发现10只犬下肢水肿均有好转，平均肢体周径增加比从50%降至10%，8只行淋巴造影显示移植淋巴管引流满意，组织切片更证实所有模型移植淋巴管术后均通畅，作者同时对2例患者施行相同手术，术后肢体水肿亦明显改善。Weiss等【37】于2002年报道应用淋巴管移植治疗12例BCRL，作者在患者大腿部位采取淋巴管并将其桥接于侧颈区与患肢，术后通过核素扫描证实11例移植淋巴管通畅良好，患者主观感觉及水肿肢体体积均获改善，随访至术后8年，11例患者患肢体积减少达31.1%，移植淋巴管仍显影良好。Weiss【38】于2015年发文报道177例BCRL患者淋巴管移植治疗结果，平均随访时间为13.6年，以核素淋巴显影评估疗效，约73.2%患者移植淋巴管持续通畅并患肢持续改善，水肿体积消退达68.4%，显示出此方法治疗BCRL具有长期稳定的效果。但缺乏肌层的淋巴管对于显微吻合技术要求更高，且适宜移植的淋巴管在长度与口径上有一定要求，来源有限，而供区是否会出现继发性淋巴回流障碍尚有争议，需要进一步探索研究。 3.3.3 静脉代替淋巴管移植术：由于LVA与淋巴管移植术存在一定的局限性，张涤生等于1984年报道了自体静脉代淋巴管移植治疗淋巴水肿的实验研究，7只犬模型中5只肢体水肿消退，供肢无淋巴水肿发生，观察至术后40周，手术效果稳定。静脉在解剖学及功能上与淋巴管有许多相似之处，且取材方便、来源丰富，所以是桥接淋巴管的最好的代用品。理论上此方法可使淋巴液从淋巴管到静脉做单向流动，防止了静脉淋巴返流。Campisi等【39】将肢体水肿区域集合淋巴管作为淋巴液输入端，患肢近端正常区域集合淋巴管作为输出端，应用自体静脉桥接于两端淋巴管以引流淤滞淋巴液。术后患者主观感觉改善率达87%，83%患者淋巴显影显示淋巴引流改善且水肿体积平均减少67%，随访10年后水肿体积更减少至69%，上肢感染发生率减少87%。国内李圣利等【40】应用带瓣膜大隐静脉移植于患肢淋巴管与头静脉或颈外静脉之间治疗9例BCRL患者，治疗效果参照Campisi评价标准【41】：5例优良，3例良好，1例改善。本术式现有文献均显示出良好的治疗效果，但尚缺乏大样本、多中心数据，需要进一步研究证实其疗效。 3.3.4 淋巴结移植（LNT）：LNT最早文献见于1928年，Jaffe等以猪和小白鼠为实验对象，切除其颈部淋巴结并埋入腹部皮下组织。猪移植淋巴结术后均因化脓性感染失活，90%小白鼠移植淋巴结虽外观正常，但镜下早期观察可见移植淋巴结中央区已经出现坏死。此后相关研究均显示游离移植物成活率不高、淋巴结功能缺失等不足【42】。研究重点遂转向血管化淋巴结移植（VLNT），1979年Shesol等报道小鼠VLNT术后移植淋巴结均获成活，且组织学显示移植淋巴结结构基本正常，展示显微外科在淋巴结移植中的重要作用。1982年首例临床VLNT治疗下肢水肿由Clodius等报道，作者将对侧腹股沟带血管蒂淋巴结组织移植至患侧腹股沟，并运用显微外科技术吻合相应血管。术后随访6个月显示治疗效果稳定，患肢水肿明显消退。Trevidic等【43】将19例BCRL患者水肿区远端淋巴结带蒂转移至患侧锁骨上区域以引流水肿区淋巴液，术后18例水肿消退，其中75%病例至术后一年患肢周径仍持续减小。Becker等【44】报道24例BCRL患者接受腹股沟血管化淋巴结移植，术后显示10例患者患肢恢复正常，12例明显水肿消退，治疗有效患者中15例术后无需巩固性物理治疗。淋巴结移植治疗BCRL的机制目前还不完全清楚，台湾长庚医院的研究者提出淋巴泵理论为多数学者接受，即吻合动脉支因压力较大可以提供进入淋巴结的驱动力而起泵的作用，而较大的、压力较低的吻合静脉提供抽吸的力量，从而驱动淋巴液的回流【45】。此外，移植淋巴结自身节律性收缩及其分泌血管内皮生长因子C（VEGF-C）促进淋巴管再生等也可能起重要作用【46】。LNT是目前研究最深入、治疗方法最成熟、效果最确切及应用最广泛的BCRL手术方式，虽然存在供区继发水肿及技术设备要求等不足，但仍是现有文献中最多推荐的方法【47】。 4 基因治疗 BCRL一般认为与手术、放射治疗及局部感染等有关，但近来研究表明BCRL存在基因学基础，这也可以解释BCRL只发生于部分患者，且前哨淋巴结活检也不能杜绝BCRL的出现。如Finegold等【48】报道CX47/GJC2的突变与继发性肢体水肿相关，Miaskowski等【49】通过对155例BCRL患者与387例术后无水肿患者对照研究，发现水肿患者的LCP2、NRP2、SYK、VCAM1、FOXC2与VEGF-C基因突变率高于对照组且具有显著相关性。目前，基因治疗BCRL主要重点在对VEGF-C与术区淋巴再生关系的研究。 VEGF-C是血管内皮细胞生长因子家族中的一员，其受体VEGFR-3的基因突变与原发性淋巴水肿-Milroy's病的关系已得到证实【50】，VEGF-C本身亦被证实具有促进胚胎淋巴系统发育、淋巴内皮细胞增生及淋巴管再生的能力【51】。VEGF-C治疗BCRL的途径包括直接局部注射及腺病毒介导的VEGF-C基因转染等，均表现出很好的治疗效果【52,53】。但因VEGF-C治疗对肿瘤复发的影响等尚不明确，故临床治疗尚未开展。 5 结语 BCRL的治疗，目前仍是常见的临床难题。尽管可选择的方法众多，但在疗效、并发症发生率及可推广性三点上尚无取得满意平衡的方法。对BCRL应强调预防为主，实行长期的个体化综合治疗。非手术手段包括CDT及PCD等仍为所有患者的首选治疗，对于保守治疗无效患者应果断采用淋巴结移植等手术治疗以防病情进展，术后非手术治疗对于部分患者仍需使用以巩固疗效，防止水肿复发。 参考文献 刘风华. 乳腺癌相关淋巴水肿研究进展. 苏州:苏州大学. 2014:7-10. 彭建珩, 闵捷, 刘强, 等. 乳腺癌相关淋巴水肿的综合回顾. 中华内分泌外科杂志. 2014;8(5):386-389. 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