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编译:Ryy来源：肿瘤资讯 PETACC-8研究的初步数据分析显示，与单纯FOLFOX相比FOLFOX＋西妥昔单抗辅助治疗对于手术切除的III期结肠癌患者的预后没有改善。随着测序技术的进步以及对精准医学的认可，通过基因分型筛选患者成为必要手段。研究者通过基因检测进一步分析了对于全RAS及BRAF野生型患者联合治疗是否有益。 背景FOLFOX4＋西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌，具有较高的反应率及疾病控制率，证明了这种新的联合方案是可行的。 KRAS第2外显子突变可以预测晚期结直肠癌患者对抗表皮生长因子（EGFR）治疗的耐药性，其他的活性突变还包括KRAS第3、4外显子及NRAS第2、3、4外显子。 BRAF V600E的突变提示不良预后，但对于抗EGFR药物疗效没有预测作用。由于突变率较低很评价其作为生物标志物的可能性。 前期研究显示全BRAF V600E及KRAS第2外显子突变对III期结肠癌患者的预后提示作用，全突变与复发时间（TTR）、总生存（OS）缩短及复发后生存具有相关性。但抗EGFR治疗对于手术切除后III期结肠癌全野生型（WT）患者的疗效尚不明确。本研究分析了PETACC8研究中全RAS及BRAF WT 患者TTR、无病生存时间（DFS）及OS。 方法PETACC8研究的患者经过手术完全切除并经病理证实为III期结肠腺癌，接受6个月FOLFOX或FOLFOX＋西妥昔单抗辅助化疗。提取肿瘤细胞DNA，采用RT-PCR检测KRAS、NRAS第2、3、4外显子及BRAF第11、15外显子突变状态。 结果研究人群 PETACC8研究中共纳入2559例患者，其中KRAS第2外显子突变741例，BRAF V600E突变167例。其余的1651例中，1054例同意进行该项转化研究，62例NGS检测失败，992例进行全面分析。1900例（含RAS突变）满足分子分析标准（签署知情同意、样本量充足、测序成功）。 RAS及BRAF突变状态 在进行分子分析的1900例患者中，全RAS及BRAF WT 719例（38%），RAS突变968例（51%），BRAF突变213例（11%）。 最常见KRAS突变为第2外显子突变（80.9%），其余为第4外显子（8.3%）、第3外显子（0.2%）；最常见的密码子突变为12密码子突变（75.9%），另有13密码子（18.4%）。NRAS第2、3（密码子61）、4突变分别为30例、31例和2例。 213例存在BRAF突变，其中192例（90%）为V600E突变，另有8例（3.8%）突变影响到密码子469。 8例患者KRAS及BRAF双突变。2例肿瘤存在KRAS及NRAS双突变。3例存在NRAS及BRAF双突变（全部为BRAF非V600E 突变）。 RAS及BRAF突变状态对临床的影响 对于RAS WT 及BRAF WT的群体，联合西妥昔单抗治疗组较单用FOLFOX治疗组TTR、DFS及OS有较好的趋势，但均未达到统计学差异［TTR(HR:0.77 (0.55-1.08); P=0.12)，DFS (HR:0.85 (0.63-1.14); P=0.27)，OS (HR:1.03 (0.70-1.50); P=0.89)］。多因素分析后结果一致，但均未达到统计学差异［TTR (HR=0.70 (95%CI: 0.48 - 1.03); P=0.07), DFS (HR=0.76 (95%CI: 0.54 - 1.06); P=0.11), and OS (HR=0.90 (95%CI: 0.59 - 1.36); P=0.60)］。 RAS突变的患者加用西妥昔单抗结果均有更差的趋势［TTR (HR:1.14 (0.91-1.44); P=0.25)，DFS (HR:1.13 (0.91-1.40); P=0.27)，OS (HR:1.29 (0.99-1.69); P=0.061)］。多因素分析显示这种趋势减弱［TTR (HR=1.09 (95%CI: 0.84 - 1.41); P=0.51), DFS (HR=1.06 (95%CI: 0.83 - 1.35); P=0.64), OS (HR= 1.17 (95%CI: 0.87 - 1.57); P=0.30)］。 罕见突变（比如KRA第3、4外显子突变；NRAS第2、3、4外显子突变及BRAF非V600E突变）与西妥昔单抗的不利作用具有相关性［TTR (HR=1.6; P=0.09)，OS (HR= 1.61; P=0.13)］。 RAS及BRAF突变的预测价值 对总体研究人群而言，与全RAS及BRAF WT相比，KRAS第2外显子和BRAF V600E突变与不良预后具有相关性。罕见突变中只有NRAS和KRAS 61密码子具有同样的预测价值。罕见突变的病例数过少而不能进行多因素分析。 结论：FOLFOX＋西妥昔单抗联合治疗对于可切除III期结肠癌全RAS及BRAF突变患者具有改善预后的趋势，尚须进一步大型随机对照试验验证。 小编点评：KRAS和NRAS是RAS癌基因家族的重要成员，作为驱动基因，对于疾病的发生、发展及预后具有重要影响。有临床数据显示RAS基因突变本身就与辅助治疗效果欠佳具有相关性。随着人们对于基因组学的深入研究及精准医学的发展，在晚期结直肠癌治疗中，RAS突变患者对西妥昔单抗治疗效果较差，因此不推荐RAS突变患者接受西妥昔单抗治疗。BRAF V600E突变目前只作为患者预后不良的因素之一，对于药物疗效的预测价值有待进一步研究。 该研究亮点在于分析了FOLFOX＋西妥昔单抗治疗在辅助治疗中的可行性。从理论上来说，联合西妥昔单抗治全RAS及BRAF WT患者应该比单用FOLFOX化疗效果要好，因为对于RAS WT患者西妥昔单抗具有较好的疗效，而BRAF WT患者预后较好。该研究结果仅显示出好的趋势，但没有达到统计学差异。另外，该研究还发现了RAS非常见突变，NRAS和KRAS 61密码子突变同样可以作为负性预测因素的价值。 该研究的局限性在于少见突变病例数量较小，因此对于NRAS和KRAS 61密码子的预测价值有待进一步验证。对于联合治疗的结果仅显示出好的趋势并没有达到统计学差异，因此需要进一步验证。术后患者6个月辅助化疗后的进一步治疗会对OS产生影响，在下一步临床试验设计时应该有所考虑。 参考文献 Adjuvant FOLFOX +/- cetuximab in full RAS and BRAF wildtype stage III colon cancer patients. Annals of Oncology.Doi: 10.1093/annonc/mdw687 |
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