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什么是移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD） 移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）是一种在实体器官移植（SOT）及造血干细胞移植（HSCT）后最常见的、严重危及生命的肿瘤性并发症。PTLD并非一种单一的疾病，而是在移植后免疫抑制的背景下，以高度的异质性为特征，包含了从良性的淋巴增生到恶性侵袭性淋巴瘤在内的一系列病理改变及临床表现的综合征。 移植后淋巴组织增生性疾病的发病率 不同类型的器官移植间，PTLD的发生率有很大差异，其累积发生率在联合器官移植和小肠移植中可高达11%～33%，在肺移植中为2%～9%，在心脏移植中为2%～6%，在肾移植中为1%～3%，在肝移植和HSCT中最低，为1%～2%。 PTLD可以发生在移植后的任意时刻，在移植后1年内，其发生率明显高于其他时间。但最近也有报道显示，PTLD的中位发病时间较以往报道有所延后，约为SOT后的30～40个月。这可能与越来越多EB病毒（EBV）阴性的PTLD被诊断出来有关，而EBV阴性PTLD的发病时间往往在SOT后的3～5年。 PTLD的危险因素 PTLD的的发生与EB病毒感染、免疫抑制程度、遗传因素等相关。在免疫抑制的背景下，T细胞功能受损，使得处于潜伏状态的EBV感染的B细胞逃脱免疫监视，进而出现B细胞异常增殖，这被认为是PTLD发病的根本原因。 （1）EB病毒 EBV在世界范围内广泛传播，据估计全世界90%以上的成年人均感染EBV。其主要通过经口的密切接触传播，主要宿主为B细胞，也可以感染部分T细胞、上皮细胞和肌细胞。EBV囊膜上的gp350/220蛋白与B细胞上的CD21分子结合后，通过细胞内吞作用，EBV进入B细胞，导致B细胞感染。这些EBV感染的B细胞可以表达潜伏膜蛋白（LMP）和EB核抗原（EBNA），进而被宿主识别，通过CD8+细胞毒T淋巴细胞（CTL）对其进行杀伤和清除。这种细胞毒性效应可以减少EBV感染的B细胞数量，但是却不能彻底清除，这是因为EBV还能感染记忆性B细胞，并且表达的LMP1可以上调抗凋亡基因的表达，以及诱导B细胞进入潜伏感染状态，减少病毒抗原的表达，避免CTL的杀伤。因此，EBV感染的B细胞与宿主的免疫系统处于动态平衡的状态，EBV潜伏感染往往伴随宿主终生。当宿主因器官移植处于免疫抑制状态后，对EBV潜伏感染的B细胞杀伤减弱，从而导致了PTLD的发生。 （2）免疫抑制状态 SOT患者由于处于免疫抑制状态，对EBV的杀伤能力下降，PTLD的发生率明显高于一般人群。尤其在移植后第1年，免疫抑制程度最强，其相对危险度（RR）甚至可以高达上百。不同类型器官移植中PTLD发生率的差异，也被认为与免疫抑制程度相关。在联合器官移植、小肠移植、心脏移植和肺移植中，PTLD发生率明显高于肝移植和肾移植，一个重要的原因就是因为前者的免疫抑制程度更高。 一些免疫抑制剂也被认为是导致PTLD发生的独立危险因素。大多数研究均认为，无论是在诱导还是治疗时，使用抗人T细胞CD3鼠单抗（OKT3）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）均会导致PTLD发生率增加；而吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、抗CD25单抗，一般认为不会增加PTLD的发生率。关于钙神经蛋白抑制剂（CNI）的作用，由于其使用年代相对较晚，且是现有免疫抑制方案中的必备药物，目前尚还存有争议。除此之外，也有一些研究认为，过度联合用药，比如抗CD25单抗+CNI+哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂+肾上腺皮质激素（激素）的组合，也会增加PTLD的发生率。 （3）遗传易感性 最近的研究表明，人类白细胞抗原（HLA）和一些细胞因子的基因多态性与PTLD的发生率相关。同时，一些细胞因子的基因多态性同样被证明与PTLD的发病有关，包括调节干扰素（IFN）-γ、转化生长因子（TGF）-β、肿瘤坏死因子（TNF）-α等表达的基因。 （4）其他因素 除上述因素之外，还有些报道提出，更多的HLA位点错配、低龄或高龄的受者（小于10岁或大于60岁）、既往肿瘤病史、巨细胞病毒（CMV）感染、人类疱疹病毒（HHV）-8感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染等均会导致PTLD发生率增加。 PTLD的病理分型 世界卫生组织（WHO）2008年的病理分型，根据形态学、免疫表型和分子标准，可分为以下4型：（1）早期病变；（2）多形性PTLD；（3）单一型PTLD；（4）经典的霍奇金淋巴瘤。 PTLD的临床表现
PTLD患者的临床表现多种多样，通常是非特异性的。患者可以出现淋巴瘤的B组症状，包括发热、盗汗和体质量下降。与一般人群相比，仅表现出典型的淋巴结肿大的比例较低，通常＜10%，更多表现为淋巴结外症状，具体表现取决于受侵犯的器官和受累及的程度。受累及的器官包括消化道、肺脏、皮肤、肝脏、肾脏、骨髓、中枢神经系统（CNS）以及移植器官本身等，可以导致对应器官功能障碍。CNS症状，如头痛、意识障碍、精神状态改变等，常是原发CNS淋巴瘤的特殊表现，其发生的比例可达10%～30%，而这很少在一般人群中出现。由于移植物受累及，部分患者可以表现出移植器官的功能障碍，需要与其他导致移植物功能受损的原因如排斥反应、药物毒性等进行鉴别。消化道受累及的情况也较常见，可高达到25%，并且约有15%的患者以肠穿孔为首发症状急诊就诊。若单纯骨髓受累，可以仅仅表现为外周血细胞计数下降，而不出现任何其他的症状。 PTLD的诊断 准确诊断PTLD，需要结合患者病史、临床表现、实验室检查和组织病理学结果。SOT患者，尤其是上述高风险患者，出现发热、盗汗、体质量下降、淋巴结肿大、原因不明的肿块、CNS症状、移植器官功能障碍等，需要考虑PTLD的可能。若伴随实验室检查结果异常，如不断增长的EBV病毒载量、原因不明的三系下降、乳酸脱氢酶（LDH）升高等，进一步提示PTLD的可能。最终的确诊，还需要病理活组织检查（活检）的结果。 （１）病理活组织检查 病理活检是诊断PTLD的“金标准”，可以通过手术切除标本或者穿刺活检进行。对于怀疑骨髓和CNS受累及的患者，可以进行骨髓活检以及腰椎穿刺。 （２）EBV病毒载量 目前缺乏一种通用的标准来测量EBV病毒载量，不同报道间在方法、标准上难以统一，因此并没有相应的“分界点”来诊断PTLD。同时，部分PTLD为EBV阴性，使用EBV病毒载量来诊断PTLD存在天然缺陷，即使EBV阴性也不能排除PTLD的可能。 利用聚合酶链反应（PCR）连续检测患者EBV复制的情况，是监测PTLD的有效手段。Lee等通过持续监测儿童肝移植患者的EBV病毒载量，发现EBV病毒载量升高后，降低免疫抑制剂剂量，使PTLD的发生率从16%下降到2%。因此，很多移植中心已经将持续EBV病毒载量监测用于PTLD高危的患者中，尤其是在移植后的第1年，以期望更早发现PTLD，从而采取干预措施，防止PTLD的发生或者进展。 （３）其他检查 与一般人群的淋巴瘤一样，PTLD患者也会出现以下异常的实验室检查结果：原因不明的三系下降、LDH升高、高钙血症、高尿酸血症、血清及尿液中出现异常单克隆蛋白等。这些结果虽然不是确诊PTLD必须的指标，但是却能在临床上给予提示。 同时，为了明确PTLD的Ann Arbor分期，影像学检查必不可少。CT最为常用，可用于初始的评估、活检部位的选择、治疗后反应的评估等。MRI在诊断累及骨髓和CNS的PTLD中有一定优势。正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（PET/CT）也可用于发现PTLD病灶，尤其是骨髓中的病灶，但是部分T细胞NHL和低级别B淋巴瘤在PET/CT中并不显影。超声也可以用来发现实体器官如肾脏、肝脏等中的改变，以及发现腹腔中的肿块。 PTLD的治疗 由于PTLD具有很强的异质性，并且缺乏足够的前瞻性临床试验结果，目前其治疗仍缺乏统一的标准。但是，PTLD的治疗原则首先是要治愈PTLD，其次是尽量保存移植物的功能。降低免疫抑制水平（rRIS）一直是治疗PTLD的主要方式，而利妥昔单抗的应用也为CD20阳性的PTLD患者提供了新的选择。其他的治疗方式还包括化学药物治疗（化疗）、放射治疗（放疗）、手术治疗、免疫治疗等。 （１）降低免疫抑制水平 患者一旦确诊PTLD，RIS往往是治疗的第一步。对于部分患者，仅仅RIS就能够获得完全缓解。 关于RIS的具体方法，不同指南方法不一。根据欧洲肾移植最佳实践指南（European Best Practice Guidelines on Renal Transplantation），建议仅维持口服激素，或者将CNI减量50%并停止其他药物。而美国的指南则建议：（1）对于局限性PTLD，减少25%免疫抑制剂用量；（2）对于进展性PTLD，患者一般情况较好，CNI减量50%，停止抗代谢药物，维持激素7.5～10.0 mg/d；（3）对于进展性PTLD，患者一般情况差，仅维持激素7.5～10.0 mg/d 。 虽然RIS是治疗PTLD的重要方法，但是其总有效率仅有50%左右，而且也不可避免的导致移植物排斥的风险大大升高。在Reshef等的研究中，32%接受RIS的患者出现了急性排斥反应。同时，仅RIS治疗，其起效时间较慢，通常需要2～4周。因此，在治疗过程中，需要密切随访患者病情的变化，包括患者症状、肿瘤病灶大小、LDH、移植物功能等。如果PTLD完全缓解，则不需要其他进一步治疗；如果只是部分缓解，则需要进一步治疗；如果病情进展，则需要紧急开始化疗。 （２）利妥昔单抗 将利妥昔单抗应用于PTLD的治疗取得了令人振奋的结果，其3年OS，从利妥昔单抗应用前的30%～50%，提高到了＞60%。有研究指出，患者确诊PTLD时年龄＞60岁、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分2～4分、LDH升高是预测患者接受单一利妥昔单抗治疗预后的危险因素。低危组（0个危险因素）、中危组（1个危险因素）、高危组（＞1个危险因素）1年和2年的OS分别为100%、79%、36%和88%、50%、0%。因此建议，对于中高危组，应联合利妥昔单抗治疗和化疗。 （３）化学药物治疗 在将利妥昔单抗应用在PTLD的治疗之前，化疗是治疗RIS无效患者的有效方法，其中以蒽环类抗生素为基础的CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）是最为常用的化疗方案。虽然其总有效率可达65%～100%，但是药物毒性大，治疗相关死亡率可以高达25%～50%。因此建议，对于RIS和利妥昔单抗无效、高度恶性的组织学类型、需要快速起效的患者，才进行化疗。 由于单一使用利妥昔单抗治疗4周，部分患者仍未获得完全缓解，需要进一步进行化疗，因此一些学者提出了R-CHOP方案（利妥昔单抗+CHOP）。 （４）放射治疗和手术治疗 对于局限性病灶的PTLD患者，手术或放疗是可以考虑的治疗方案，并可能获得长期的无瘤存活。若仅移植物受累及，手术或放疗也可能直接导致移植物丢失，与其他治疗方案相比，并无优势可言。 在一些特殊情况下，手术切除病灶也是必须的手段，包括穿刺失败只能通过手术标本确定病理类型，以及出现肠穿孔、肠梗阻等急症的患者。除此之外，没有证据表明与其他治疗方法相比，减瘤手术对PTLD的治疗有益。 对局限性的DLBCL和霍奇金淋巴瘤患者，放疗也可作为选择之一，尤其是对于不适合进行大剂量化疗的患者。通过与化疗联合，可能缩短化疗的疗程。对于一些特殊部位的PTLD患者，如CNS、眼眶等，放疗也可能取得一定的效果。 （５）抗病毒治疗 对更昔洛韦等药物在治疗PTLD中的作用存在争议。同时，关于利用更昔洛韦和缬更昔洛韦抢先治疗存在EBV复制的患者，其结果也不尽相同。 目前，一种比较有希望的抗病毒疗法为丁酸精氨酸联合更昔洛韦的用药方案，可以使细胞表达胸腺嘧啶激酶，从而使更昔洛韦可以发挥抗病毒效果，相关的临床试验还在进行中。 （６）免疫疗法 如上述EBV导致PTLD的发病机制，正是T细胞对EBV感染细胞的杀伤不足，才导致了相关细胞的过度增殖。因此，利用患者自身的针对EBV特异性杀伤的CTL，在体外增殖后回输，用于治疗PTLD，也取得了一定效果。但由于移植患者本身处于骨髓抑制状态，通过外周血单核细胞分离足够的EBV特异性CTL较为困难，因此部分研究中使用了HLA匹配数较多的供者作为特异性CTL的供体。EBV特异性CTL这种治疗方式不会增加器官排斥的风险，但是起效相对较慢，目前临床应用并不多。 在多种类型的PTLD中，均发现存在mTOR信号通路的激活。西罗莫司作为一种mTOR抑制剂，在体内和体外均表现出一定的抗EBV感染细胞增殖的潜能。但是，Kirk等发现mTOR抑制剂本身也会增加PTLD的风险。因此，对于高危人群是否选用mTOR抑制剂的免疫抑制方案，还是确认PTLD后改用mTOR抑制剂，目前尚无确切结论。除此之外，白细胞介素（IL）-6和IL-10也被发现在多数PTLD中升高，一些关于抗IL-6和IL-10的单克隆抗体的实验正在进行中。 IFN-α也被用于PTLD的治疗中，其完全缓解率可达40%。Davis认为，IFN-α可用于早期诊断且进展较慢的PTLD患者中，并且药物毒性较化疗小。但是，由于IFN-α所致移植物排斥率高，且容易出现乏力、肌痛、骨髓抑制等不良反应，因此目前很少使用。 PTLD的预防 由于PTLD主要是由过度的免疫抑制和EBV感染所致，因此避免过度的免疫抑制、快速而精准地下调免疫抑制剂剂量以及预防性抗病毒治疗是预防PTLD的关键。虽然EBV病毒载量升高并不意味着一定发生PTLD，但是对于高危患者积极监测EBV、适当降低免疫抑制药物，必要时使用利妥昔单抗，可以降低PTLD的发生率。预防性使用阿昔洛韦和更昔洛韦进行抗病毒治疗也可能减少PTLD的发生，但是还需要进一步的证据支持。除此之外，当患者表现为移植物功能障碍时，也需要与PTLD进行鉴别，必要时进行活检穿刺以证实。 总结 PTLD作为移植后常见的致死性并发症，需要引起移植医师的高度重视，其高度的异质性、多样的临床表现，给临床诊断带来了很大困难。当患者出现发热、盗汗、体质量下降、淋巴结肿大、不明原因肿块甚至移植器官功能障碍等症状时，需要考虑到PTLD的可能，并与之鉴别。一旦通过病理确诊后，必须以治愈PTLD为首要目标，结合患者的病情，选择RIS、利妥昔单抗、化疗、放疗等方式中的一种或多种进行积极治疗，才能使患者获得最大受益。 |
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