什么是PTLD

付刚8bid499jz5 2023-05-09 发布于河南

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近年来，外科手术技术，免疫抑制剂，预防性抗感染药物，移植前供、受者风险评估等的发展已显著降低了实体器官移植（solid organ transplantation，SOT）术后并发症发生率和病死率，但感染及因此引发的相关疾病在SOT受者中仍较常见。其中移植后淋巴组织增生性疾病（posttransplantlymphoproliferative disease，PTLD）是SOT受者的严重并发症，其总体病死率高达50%，为移植术后死亡的重要原因之一。

一、定义

感染相关的移植后淋巴组织增生性疾病（posttransplant lymphoproliferative disease，PTLD）为SOT或造血干细胞移植受者因免疫抑制状态而发生的淋巴组织或浆细胞由良性组织增生为恶性肿瘤的淋巴系统增殖性疾病，属于免疫缺陷相关淋巴组织增生性病变。PTLD为一组异质性病变，包括多种组织病理学类型，从反应性多克隆B细胞良性增生到恶性侵袭性淋巴瘤。各种疾病形式具有不同的生物学和临床特征，恶性侵袭性淋巴瘤进展迅速，如未得到及时有效治疗，预后极差，病死率很高。

二、发病机制

超过70% PTLD的发生与EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染相关，在HSCT中PTLD的发生几乎均与EBV相关。

EBV是隶属于Y疱疹病毒的DNA病毒，唯一宿主是人类，主要侵袭人B细胞与口咽部上皮细胞。EBV主要通过飞沫传播，SOT受者还可能经由EBV血清学阳性的供者或输注未去除白细胞成分的血制品获得。个体感染EBV后可导致体内被感染的B细胞克隆性增生。此活化增殖的过程在免疫功能正常的个体中会受到B细胞凋亡触发机制（主要由EBV特异性细胞毒T细胞诱导）的调控，但对于接受免疫抑制治疗的SOT受者，上述B细胞凋亡触发过程受到抑制，使得EBV诱发的B细胞增殖与免疫系统（增殖、凋亡）间的平衡被破坏，异常B细胞克隆性增生，造成PTLD。EBV原发感染（即移植时受者EBV血清学阴性）和反复应用大剂量抗淋巴细胞球蛋白是SOT术后早期发生PTLD的显著危险因素。Allo-HSCT中使用含ATG预处理方案和脐带血移植是PTLD的高危因素。

三、临床表现

EBV相关PTLD临床表现多样，与移植物类型、病变部位、严重程度、病理类型等相关。几乎任何器官都可能出现局灶病变，并常累及移植物，但移植心脏受累罕见。无论移植类型如何，胃肠道总是最常见的受累部位，中枢神经受累约占4%〜15%。

常见非特异性症状包括无法解释的发热或盗汗、消瘦、乏力、厌食、嗜睡、咽痛等，移植物受累可能出现相关的黄疸、腹痛、恶心、呕吐、消化道出血或穿孔、气急、咳嗽等。阳性体征包括淋巴结肿大、肝脾肿大、扁桃腺肿大或炎症、皮下结节、局灶性神经系统体征或多发肿块等。

四、诊断

PTLD的诊断需临床表现、辅助检查及实验室检测相结合，诊断要点包括：

1.EBV血症伴有相应的临床表现或体征，如发热、扁桃体炎、淋巴结肿大或肝脾肿大等组织器官累及的表现；

2.PET-CT/CT影像学；

3.胃肠道累及患者消化道内镜检查；

4.血常规及骨髓检测：外周血中异形淋巴细胞及单个核样淋巴细胞增多对诊断传染性单核细胞增多症样PTLD有帮助。PTLD累及骨髓时可出现外周血细胞减少(少数患者白细胞数增多)，骨髓穿刺检查可进一步明确血常规异常的原因；

5.组织活检病理及EBV病原学证据(EBER或EBV相关抗原检测)。PCR定量监测外周血EBV-DNA定量对EBV-PTLD的诊断和疾病进展有一定的指导意义。在很大一部分患者中，由于出血或不能耐受等原因无法接受活检，EBV血症结合影像学特点有助于临床诊断。

6.除外特异性与非特异性淋巴浆细胞增生相关性疾病，如各种感染、移植物抗宿主疾病（graft-versus-hostdisease，GVHD）、排斥反应与恶性淋巴组织疾病复发等原因。

应该注意的是，EBV检测阳性与否并不是诊断PTLD的必须条件。EBV阴性PTLD近年有显著增多的趋势。分子基因学研究表明，EBV阴性PTLD发病机制及治疗方法与EBV阳性PTLD有所不同，因此，每例标本都必须进行EBV检测，用EBV编码的特异RNA进行原位杂交是诊断EBV阳性与否的金标准。

组织病理学检查是诊断PTLD的金标准。2008年, WHO将PTLD分为4大类型，反映了病变从多克隆向单克隆演进，侵袭性逐渐增强，最终发展为淋巴瘤的连续过程。目前多数临床研究仍沿用2008版分类方法。详见表1。

A图为PTLD早期病变，生发中心内可见不同程度淋巴细胞浸润（主要为小淋巴细胞、浆细胞等）；B图为多形性PTLD，可见免疫母细胞及中等大小的淋巴细胞异常增生（增生淋巴细胞中可见形态不规则核仁）；C图为单形性B细胞 PTLD，可见大量的形成单一的大B细胞异常增生，多数细胞可见圆形核仁；D图为经典霍奇金淋巴瘤PTLD，在增生小淋巴细胞的背景中可见散在分布的单核和多核霍奇金淋巴瘤细胞（如箭头所示）

图 1 PTLD 不同组织学分类的组织病理学检查（ Giemsa）

Figure 1 Histopathological examination of differenthistological classifications in PTLD

五、治疗

由于缺乏干预性对照研究数据，EBV相关PTLD的最佳治疗方法尚未确定。一线方案主要为: 1.利妥昔单克隆抗体；2.免疫抑制剂减量；3.供者或第三方来源的EBV-CTL。减少免疫抑制剂剂量作为一线治疗方法，可使部分早期病变、病灶局限的病例获得完全缓解，但多数仍需要联合其他治疗方法，包括手术切除或局部放疗、抗B细胞单克隆抗体（抗CD20单抗）、细胞毒性化疗等其他治疗。