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Progress on managementof Severe sepsis and septic shock 【关键词】严重脓毒症；脓毒性休克；垂体后叶素；血管加压素；脓毒症集束化方案 【Keywords】Severe sepsis；Septicshock；Pituitrin；Vasopressin;Sepsis bundles浙江大学医学院附属第四医院重症监护室朱红阳 严重脓毒症（Severe sepsis）、脓毒性休克（Septic shock）及脓毒症相关性脏器功能障碍是引起重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者死亡的最常见原因，尽管实施严密的脏器功能监护、早期积极的液体复苏、合理应用抗微生物制剂、有效的脏器功能支持，但严重脓毒症患者的病死率仍居高不下。在美国，每年有75万的严重脓毒症病例发生，超过了充血性心力衰竭或乳腺癌、结肠癌和艾滋病的患病数总和，病死率大概在20%～63％左右，和急性心肌梗塞的院外病死率相近 [1,2]。2002年10月在西班牙巴塞罗那召开的欧洲危重症学术会议上，发起“拯救脓毒症运动（surviving sepsis campaign，SSC）”，共同签署“巴塞罗那宣言”，力求在5年内将脓毒症的死亡率降低25％,呼吁全球关注脓毒症，拯救生命。2004年由美国危重病医学会（SCCM）等11个学会共同制定和发布了2004版《严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》， 2008年对指南内容进行了更新。2012年欧洲危重病医学会(ESICM)，国际脓毒症基金会（ISF）联合SCCM于对2008版的指南进行修订，并发布了2012版的《严重脓毒症和脓毒性休克的治疗指南》。 脓毒症源于感染，表现为全身炎性反应综合征，严重脓毒症发展为组织低灌注和脏器功能障碍、脓毒性休克。脓毒性休克是严重脓毒症导致、充分的液体复苏后仍存在低血压或者需要应用血管活性药物维持血压，伴有组织低灌注和脏器功能障碍的临床综合征。因此，早期识别感染引起的全身炎性反应综合征【出现两种以上的表现：① 体温﹥38℃或﹤36℃;② 心率﹥90次/分;③ 呼吸频率>20次/分或PaCO2＜32 mmHg( 1mmHg=0.133 kPa);④ 血白细胞﹥12000/mm3或<4000>10%】、组织低灌注（血乳酸高于正常值、急性少尿(<0.5 ml/h/kg)至少2小时、急性意识障碍、毛细血管再充盈时间延长、皮肤花斑）及脏器功能障碍[3]（氧合指数PaO2/FIO2＜300mmHg，容量充足的情况下尿量<0.5 ml/h/kg至少2小时，血肌酐增加44.2umol/L，凝血功能异常（国际标准化比值(INR)＞1.5，活化部分凝血活酶时间(APTT) ＞60s，，血小板＜10×109／L，肠梗阻（肠鸣音消失），血浆胆红素＞70umol/L），早期启动严重脓毒症和脓毒性休克的规范化治疗能明确降低病死率[4]，挽救宝贵的生命。在循证医学的基础上，我们对严重脓毒症、脓毒性休克的规范化治疗进行系统性的阐述。 1．初始复苏和复苏目标 Rivers 等[4]报导6h的早期目标导向性治疗（earlygoal-directed therapy, EGDT）可以显著地降低严重脓毒症和脓毒症休克患者的病死率，28d的病死率由49.2﹪降低至33.3﹪， 60d病死率将从56.9％降低到44.3％。对于严重脓毒症和脓毒性休克患者，维持循环功能稳定的最好治疗是早期目标导向性治疗（early goal-directed therapy, EGDT）。一旦临床诊断严重脓毒症、脓毒性休克，应尽快进行EGDT，6h内达到以下复苏目标：①中心静脉压（CVP）8～12 mmHg（1mmHg=0.133KPa）；②平均动脉压（MAP）≥65 mmHg；③尿量≥0.5ml ·kg -1·h -1 ；④混合静脉血氧饱和度（SvO2）≥65%或中心静脉血氧饱和度（ScvO2）≥70﹪。在严重脓毒症和脓毒性休克早期复苏阶段，对于血乳酸升高的患者，在缺乏监测ScvO2的情况下，应尽快使血乳酸值降至正常范围。第一个6小时液体复苏时，应不断地评估复苏目标，如果液体复苏后CVP达8～12 mmHg，而SvO2仍未达到65﹪或ScvO2仍未达到70﹪或者乳酸清除率持续低于10%,需输注浓缩红细胞使血细胞比容（旧称红细胞压积）达到30 %以上，和/或输注多巴酚丁胺（最高达20ug·kg-1·min-1）以达到复苏目标[5]。 2．复苏液体和血液制品的输注 对脓毒症导致低血容量导致的组织低灌注患者，推荐初始液体复苏首选晶体液，晶体液复苏量至少30ml/kg，大量的晶体溶液时可加用白蛋白 [6]。根据动态(如脉压变化率及每搏量变化率)或静态(如动脉血压、心率)指标监测血流动力学的变化，如果容量负荷试验后血流动力学改善，可以继续快速补液。大样本随机对照试验显示羟乙基淀粉与肾功能恶化、需要透析的风险升高相关[7]，不推荐使用分子量＞200kDa和/或取代级＞0.4的羟乙基淀粉进行液体复苏。一旦组织低灌注已经解决，在没有特殊的情况下，如心肌缺血、严重的低氧血症，急性出血或缺血性心脏疾病，我们建议只有血红蛋白浓度降低到<7.0g/L时输注红细胞，在成人血红蛋白浓度的目标为7.0-9.0 g / dL。EGDT如ScvO2不足70﹪，需要输注红细胞以维持血细胞比容≥30﹪[4]。不建议促红细胞生成素（EPO）用于严重脓毒症相关贫血的治疗，但当合并其他需要应用EPO的情况时，如肾衰引起的红细胞生成障碍[8]也可应用。建议新鲜冰冻血浆仅用于出血或计划进行侵入性操作时，不仅仅为纠正实验室凝血指标异常而使用。在严重脓毒症患者血小板计数<10×109/L、无明显出血的情况下可预防性输注血小板；血小板计数<20×109/L，伴有显著性出血风险的患者进行预防性输注血小板；活动性出血，手术或侵入性操作的患者建议使得血小板计数≥50×109/ L[9]。不建议对严重脓毒症、感染性休克的成人患者静脉使用丙种球蛋白。 3．血管活性药物 脓毒性休克属于分布性休克，早期快速的液体复苏以迅速纠正低血容量状态，如果容量负荷试验后血流动力学改善，可以继续快速补液。如果快速的液体复苏后短期内无法达到目标灌注压、无法纠正组织低灌注，应尽早应用血管活性药物和（或）正性肌力药物。推荐首选的血管活性药物是去甲肾上腺素，肾上腺素为优先选择的替代药物（加用或代替）。如果去甲肾上腺素效果不明显，可联合或选择肾上腺素，建议去甲肾上腺素联合0.03U/min的血管加压素（又称抗利尿激素，Vasopressin）以升高至目标的平均动脉压或下调去甲肾上腺素的用量[9]。最近Torgersen等…研究显示，使用较大剂量的血管加压素(0.067 U／min)在改善进展性休克的疗效优于小剂量的血管加压素(0.033 U／min) [10]。 Gordon AC等[11]认为：对于伴有急性肾衰竭的脓毒性休克患者，应用小剂量血管加压素较单纯应用去甲肾上腺素更具优势，可使患者更多受益。多巴胺，仅限用于心律失常风险极低、心输出量低下或心动过缓的患者[12] 。去氧肾上腺素治疗感染性休克仅在以下情况[9]：（1）去甲肾上腺素导致严重的心律失常；（2）高心输出量和血压持续偏低；（3）作为“正性肌力药/升压药联合低剂量垂体后叶素而平均动脉压仍未能达到目标值”时的补救性治疗。不推荐低剂量的多巴胺用于保护肾功能[13] 。取得足够的血容量和平均动脉压，而仍存在持续的组织低灌注或患者出现心肌功能障碍(心脏充盈压升高、心输出量降低)，应静脉滴注多巴酚丁胺（最大值20ug/kg/min）或与血管加压素联合使用( 如果使用中)。组织灌注不足引起的乳酸血症、血pH值≥7.15的患者时不建议使用碳酸氢钠以改善血流动力学或减少升压药的使用。如果条件允许，所有需要升压药的患者应尽可能快地放置动脉导管以连续性地检测动脉压。垂体后叶素（Pituitrin）为１：１催产素（又称缩宫素，oxytocin)和血管加压素（vasopressin)，价格低廉，在提升血压方面与血管加压素无差异，而对冠状血管的收缩和抗利尿效果较弱，因此从药理角度而言，血管加压素在脓毒性休克治疗中似乎并无优势[14] 。感染性休克患者应用小剂量的垂体后叶素（0.017-0.042u/min）能显著减少去甲肾上腺素的用量，减慢心率，增加乳酸清除，对于APACHE lI评分<25分的患者，小剂量垂体后叶素与儿茶酚胺类药物联合使用可降低患者28 d病死率[15]。 4．病原学的诊断、抗生素使用及停用 严重脓毒症和脓毒性休克应在1小时内开始静脉使用有效抗生素，此前应留取血培养、可疑感染部位的微生物学标本，血培养至少为双份，分别来自于经皮穿刺抽取的外周血，以及置入血管的导管（除非导管留置时间<48h）。对于真菌感染的严重脓毒症高危患者，建议通过以下试验，如1,3-β-d-葡聚糖试验（g试验）、半乳甘露聚糖（gm试验）及抗甘露聚糖抗体试验，对侵入性念珠菌病做出早期诊断。不推荐使用降钙素原作为严重脓毒症的诊断指标。最初的经验性抗感染治疗应使用一种或多种抗微生物制剂，尽可能覆盖所有的病原微生物（如细菌、真菌或病毒）；中性粒细胞减少的、多药耐药感染（如不动杆菌，假单孢菌属）、严重脓毒症伴有呼吸衰竭和感染性休克时应联合用药，如广谱β-内酰胺类联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类治疗铜绿假单胞菌菌血症。β-内酰胺类联合大环内酯类感染性休克治疗肺炎链球菌感染菌血症。值得强调的是，抗生素的选择需关注其足够的组织浓度、杀灭感染源的病原微生物。经验性抗感染治疗不超过3-5天内，每日评估抗感染治疗效果，一旦获得病原微生物证据，降阶梯治疗，以优化抗生素治疗方案，降低耐药、减少毒性、降低治疗费用[16]。病毒感染伴严重脓毒症和脓毒性休克的患者的抗病毒治疗越早越好，并且留取标本通过实时聚合酶链反应（PCR）或病毒培养获得证据。疗程一般7-10天，如疗效不佳、感染源无法引流、金黄色葡萄球菌感染、部分真菌和病毒感染或免疫缺陷包括中性粒细胞减少患者可适当延长用药时间。如果经验性抗生素治疗期间未发现细菌感染，建议以低水平的降钙素原作为停用抗生素治疗的指标[17] 。 肺炎链球菌感染菌血症。值得强调的是，抗生素的选择需关注其足够的组织浓度、杀灭感染源的病原微生物。经验性抗感染治疗不超过3-5天内，每日评估抗感染治疗效果，一旦获得病原微生物证据，降阶梯治疗，以优化抗生素治疗方案，降低耐药、减少毒性、降低治疗费用 5．控制感染源 应快速地进行影像学检查以明确感染的部位（解剖学诊断），对于病情极不稳定、不宜外出检查或不能接受侵入性操作者可用床旁超声检查，并在明确诊断的12h内选择合适的感染源控制措施如脓肿引流、清除感染坏死组织、去除体内可能感染的装置、控制致病微生物污染的感染源。胰腺周围坏死组织可能为感染源时，建议手术干预应等到坏死组织和正常组织分界明确后进行。当感染源需要处理时，推荐采用对生理学干扰最小的干预措施，比如经皮穿刺引流脓肿优于手术切开引流。血管内导管可能是严重脓毒症或脓毒症休克的感染源时，推荐建立新的血管通路后立即拔除。 6．糖皮质激素的应用 Annane报告[18]认为对脓毒症休克静脉使用小剂量氢化可的松有助于治疗肾上腺皮质功能不全，改善脓毒性休克存活率。对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或/和血管活性药物能够恢复其血流动力学稳定性，则不建议使用糖皮质激素；如果上述治疗不能恢复血液动力学稳定性时，可使用氢化可的松200mg/d连续静脉滴注。不建议使用ACTH刺激试验来判断感染性休克患者的皮质功能，以决定是否需使用氢化可的松；使用氢化可的松的感染性休克病人不加用氟氢可的松；建议当血管活性药物撤离时，停用激素；建议糖皮质激素不使用于严重脓毒症无休克的患者。 7．脓毒症诱发ARDS的机械通气、镇静和肌松治疗 2000年急性呼吸窘迫综合征（acute respiratorydistress syndrome，ARDS）协作网报道[19],与12 ml/kg的传统潮气量相比，采用6 ml/kg 的小潮气量和限制平台压（平台压在30cmH2O（1cmH2O =0.098KPa）以下）的肺保护性通气策略可降低28d病死率，减少机械通气时间。设置适当的呼气末正压（PEEP）防止呼气末肺泡的塌陷，中重度ARDS患者建议使用较高水平的PEEP，并可以存在允许性高碳酸血症。2012年提出ARDS柏林新定义，明确规定发病时间，列出ARDS的危险因素，加入了PPEP对氧合指数的影响及轻中重度ARDS的分型，使得ARDS的诊断更科学。对严重的顽固性低氧血症患者推荐肺复张，氧合指数<100mmhg者可实施俯卧位通气[20] 。氧合指数<150mmhg的早期ards可以使用肌松剂，疗程应<48h[21] ，避免神经肌肉阻滞剂和糖皮质激素的联合应用。脓毒症诱发的ARDS患者使用无创面罩通气（NIV）可能弊大于利，应当慎重考虑。建议采用最小剂量持续或间断镇静，并逐渐调整剂量至镇静目标（如Ramsay评分3-4分），并实施每日唤醒计划，即每日中断或减少镇静剂直到患者清醒，以评估患者的精神与神经功能状态，该方案可以减少镇静剂用量，减少机械通气时间及ICU住院时间。采取半卧位机械通气者（床头抬高30～45°），选择性消化道和口咽部净化能降低呼吸机相关肺炎的发生率。建议制定脱机流程，采用自主呼吸试验评价脱机，脱机应满足以下条件：神志清，血流动力学稳定（无升压药物），没有新发的严重疾病，低通气参数、低PEEP，面罩或鼻导管的吸入氧浓度能满足患者要求。反对ARDS患者常规放置肺动脉导管，无组织低灌注情况时进行保守的液体管理策略，可以减少机械通气时间，减少ICU的住院时间[22]。 8．肾脏替代治疗 连续性肾脏替代治疗（Continuous renalreplacement therapies，CRRT）与间歇性的血液透析治疗对严重脓毒症伴急性肾功能衰竭患者的治疗是相当的，应用CRRT有利于血流动力学不稳定的脓毒症患者体液平衡的管理。严重脓毒症和脓毒性休克患者应选择35～45 ml·kg-1·h-1的治疗剂量,更高的剂量并不推荐。 9.预防深静脉血栓形成 严重脓毒症和脓毒性休克患者发生深静脉血栓形成(DVT)的危险性高,若无禁忌证,应使用药物（普通肝素或低分子肝素）预防DVT。如果肌酐清除率<30ml/min，可使用达肝素钠或普通肝素。有肝素使用禁忌证(血小板减少、严重凝血病、活动性出血、近期脑出血)的患者,推荐使用物理性的预防措施(弹力袜、间歇加压装置)，当出血风险减少时启动药物预防DVT。 10.应激性溃疡的预防 有消化道出血危险因素（如凝血功能障碍，机械通气48h以上，低血压）的严重脓毒症或脓毒性休克患者，建议应用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂预防应激性溃疡, 应用质子泵抑制剂优于H2受体阻滞剂,没有出血危险因素的患者不主张预防性用药，滥用抑酸剂可增加呼吸机相关肺炎、艰难梭菌（又称难辨梭菌）感染的风险。 11．营养支持和血糖控制 只要患者能够耐受的情况下，在诊断严重脓毒症、脓毒性休克48h内,经口或经胃肠道给予低剂量的肠内营养液（例如，每天不超过500kcal)以保持肠道的功能；在明确诊断的7d内,应给予肠内营养及静脉使用葡萄糖，而并不是给予全肠外营养或肠外联合肠内营养。推荐使用不具有免疫调理的营养制剂，添加精氨酸、谷氨酰胺、抗氧化剂，ω-3脂肪酸未能降低病死率。脓毒症和脓毒性休克患者普遍存在胰岛素抵抗和血糖升高现象, 高血糖升高、血糖的波动与脓毒症和脓毒性休克的高病死率和高并发症发生率密切相关[23]。对脓毒症患者制定可行的程序化血糖管理策略，当连续2次血糖>10mmol/L时开始使用胰岛素，目标血糖为7.8～10mmol/L，治疗起始每1～2h监测血糖，稳定后每4h监测，尽可能减少血糖的波动，避免发生低血糖，并强调毛细血管的血糖值可能高于动脉血或血浆的血糖值，出现低血糖时尤需注意。 12. 与家属沟通、制定治疗目标 及早制定治疗目标，不迟于入ICU的72h内；对于治疗目标、预后应与患者及家属及时进行沟通；在适当情况下，应根据文化、经济层次尽早与家属沟通姑息治疗或终止治疗的相关事宜。 13．拯救脓毒症的集束化方案（SurvivingSepsis Campaign Bundles） 早期集束化治疗是指依据循证医学和治疗指南，在严重脓毒症与脓毒性休克确诊后立即实施、并在3h或6h内迅速完成的各项检查及治疗措施，将最大程度的降低病死率。3h集束化方案[9]：要求在3h内完成，包括血乳酸的测定，在使用抗生素前留取血培养标本，1h内静脉使用广谱抗生素，在低血压或血乳酸>4mmol/L (36 mg/dL)时，启动液体复苏，初始液体复苏为30ml/kg晶体液。6h集束化方案[9]:要求在6h内完成，包括初始液体复苏后仍存在低血压者应使用血管活性药物维持平均动脉压（MAP）≥65mmHg；液体复苏后仍存在持续低血压（感染性休克）或初始血乳酸≥4mmol/L者，需检测CVP和ScvO2，复苏目标为CVP>8mmHg，ScvO2>70%[4]，血乳酸降至正常范围。近年来循征医学证据表明，血乳酸及乳酸清除率与脓毒症患者预后关系密切，并且较中心静脉血氧饱和度（ScvO2）容易监测，作为复苏目标的依从性更好[24]。 最近的研究显示，通过教育、培训、规范临床治疗，可以提高医生对集束化治疗的依从性，严重脓毒症与脓毒性休克的病死率将明显下降[25]。因此，严重脓毒症和脓毒性休克的早期识别和尽早启动规范的脓毒症集束化治疗至关重要。 综上所述，“拯救脓毒症运动”已十载，尽管严重脓毒症的病理机制、诊断及治疗已取得了长足的进步，而早期识别和明确诊断严重脓毒症和感染性休克尚有一定的难度，早期启动规范化治疗能明显的降低严重脓毒症和感染性休克患者的病死率，规范化治疗主要包括：积极控制感染源，早期拯救脓毒症的集束化治疗和早期目标导向的液体复苏，损伤器官的功能支持，合理的营养支持和血糖控制等综合性治疗。我们有理由相信，随着对严重脓毒症和脓毒性休克的病理机制的进一步探索，早期的临床诊断、早期预后的判断将会更加的清晰，将会进一步强调治疗的个体化和早期治疗的有效性，其病死率将会显著性降低。 参考文献（略） |
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