李建国：Starling原理在液体治疗中意义

液体治疗已经成为各类病人尤其是重症病人最重要的干预措施之一Starling原理一直被视为人体血管内外体液分布和转移以及指导液体治疗的理论基础。近年来，关于微血管屏障功能的新 发现促使对经典Starling原理进行再评估，也为液体治疗临床提供了新的启迪。

1、 正常体液分布与经典 Starling原理

传统认为，遍布全身器官系统的毛细血管内皮是将细胞间液和血浆分隔的关键屏障，其具有半透膜性质，血浆蛋白质等大分子物质不能通透，而水和电解质等小分子物质可自由通透。血管内 外的液体持续不断的相互交换，保持着动态平 衡。

 1896年，Starling依据当时的动物实验资料，率先对微血管屏障功能进行了描述。随后不断有学者对此进行充实和完善，经典的 Starlng 原理有以下要点：（1）毛细血管的内皮构成微血管屏障（2）血浆蛋白等大分子不能通透该屏障， 故组织间隙的蛋白质浓度极低，与富含蛋白质的血浆之间构 成一个内向的胶体渗透压梯度，对抗血管内静水压造成的外向力量。（3）水和小分子物质可自由透 过微血管屏障向组织间隙滤过， 或从组织间隙被 重吸收返回血管内.（4）滤过和吸收取决于血管内 外两种作用力的结果， 即血管内外静水压梯度和 血浆-组织间液胶体渗透压梯度， 可通过Starling方 程进行定量计算：F=（Pv-P） i -σ（π v-π ）， i 其中 F为 滤过率，Pv-Pi为血管内与组织间隙间静水压差， π v-π i为血管内与组织间液胶体渗透压差，σ 为 反射系数。

Starling 原理所描述的是一种高滤过-重吸收 （high filtration-reabsorption）模型。在毛细血管的小动脉节段静水压高， 血管内外的静水压梯度（Pv-P）i高于血浆与组织间隙之间的胶体渗透压梯度（π v-π ），i 血浆中的水分和小分子物质向组织间隙滤过；而随着血管内静水压降低,在毛细血管的 静脉节段或小静脉，内向的胶体渗透压梯度占优势，便发生组织间液的重吸收。少量未能重吸收的滤过液体则由淋巴系统返回循环。血管内外的 液体交换总体上平衡，所以不会发生组织水肿。

2 、经典的 Starling原理被质疑

Starling原理一直用于指导临床液体治疗。但近年发现，许多新的实验结果与 Starling原理不符，临床实践中也遇到一些问题无法用该理论圆满解 释。由此促使对 Starling原理进行再评故，主要有 以下三方面质疑。

 2.1 血 管 内 外 的 胶 体 渗 透 压 梯 度 并 不 存 在

 Starling定律的根本前提是组织间隙胶体渗透压 极低，从而形成血浆与组织间隙之间的胶体渗透 压梯度（π v-π ）。i但近年发现， 组织间液中也富含 白蛋白，其浓度与血浆蛋白浓度几乎相当［3］。 而根 据 Starling方程，若血管内外的胶体浓度梯度消失，在血管内高静水压的作用下，将会有大量液体滤 过到组织间隙， 这些液体必须全部经淋巴系统返回循环。而实际上淋巴系统并无如此强大的液体 。回收能力，此现象被称为“低淋巴流量悖论（low lymph flow paradox）”。 随后，Adamson 等［2］通过模拟组织间隙模型发现， 改变组织间隙的胶体渗透 压（π ） i 对血管液体交换的作用并不像经典的 Starling方程所预计的那么重要。据此产生疑问，实际滤过量是否并不象 Stsrling 原理所预测的那样高？ 那么，究竟是何种力量能够对抗血管内静水压， 使 液体保留在血管腔内而不发生大量滤过？ 

2.2 胶体渗透压悖论（COP paradox）

传统上认为 血管内蛋白质和胶体的作用仅在于形成胶体渗透 压。事实上这一看法并不完整， 血管内大分子物 质与内皮细胞表面的相互作用相当复杂。Jacob 等［3］利用离体动物心脏观察冠状动脉灌注所导致的液体渗出，灌注液分别为晶体液、人工合成胶体 液（羟乙基淀粉）和白蛋白 。结果显示，采用晶体 液灌注可导致大量的血管内液体外渗，而人工胶 体或白蛋白灌注液均可增强血管完整性而减少渗出。其中白蛋白灌注液减少滤过的作用尤其突出 ， 但所用灌注液白蛋白浓度极低（10 g/L），其所 形成的胶体渗透压远低于同实验所用的人工胶体 灌注液。似乎提示胶体渗透压对于减少血管内液 体的外渗并无多大作用，而构成胶体的物质本身 则更为关键。 

2.3 无吸收法则（no absorption rule）

传统关于液 体从毛细血管动脉端滤过、在静脉端重吸收的理 论也遭到质疑。事实上，非血窦组织的无窗连续 毛细血管各节段均持续有少量液体滤过到组织间 隙，这些液体几乎全部通过淋巴系统返回循环系 统，而不发生重吸收现象［2， 4］。这类毛细血管是机 体分布最广的类型，在调节血管内外体液分布中 有支配性作用。只有在一些有特定功能的组织中 的毛细血管才发生重吸收，如内分泌、肾小管周围 和肠黏膜毛细血管等。

3、 血管内皮多糖蛋白与内皮表面被层

传统意义上的微血管屏障多指由毛细血管单层的内皮细胞构成的简单结构。而对血管内皮多糖蛋白的研究改变了这一认识。目前已知， 内皮 多糖蛋白是位于血管腔内、与内皮细胞表面结合的一层胶样物质，主要成分为带负电荷的糖蛋白和蛋白聚糖，这些分子在空间结构上由核心蛋白 和侧链两部分组成。核心蛋白主要有多配体蛋白 聚糖（syndecan）和磷脂酰肌醇蛋白聚糖（glypican）两种， 通过锚定或过膜等方式与内皮细胞表面紧 密结合。核心蛋白所连接的侧链主要为氨基葡聚 糖（GAG），包括硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素和透明 质酸等［5］。 在活体中，内皮多糖蛋白连接成网，本身仅起骨架作用，只有通过与某些血浆成分（主要 为白蛋白）相结合，构成完整的内皮表面被（endothelial surface layer， ESL），才具有完整的生物学 活性， 承载着血管屏障的绝大部分功能［6］。ESL对 于某些大分子物质（如白蛋白及其他血浆蛋白）为半通透性，而对某些较大分子质量的物质（如 69.4 ku 的右旋糖苷）不能通透。生理状态下，血管内外向性的静水压使血浆成分向内皮多糖层聚集，与之结合形成一层高胶体渗透压区域， 呈现分子筛 样的功能，限制了血液成分的外渗［7-13］。

4 、ESL与修订的 Starling原理

ESL是如何发挥微血管屏障作用而调节血管内外的液体分布呢？ 

如上所述，完好的 ESL具有分 子筛样作用，只容许几乎无蛋白质的液体少量滤 过， 进入内皮细胞间的狭长缝隙。由此导致紧贴 ESL 外细胞间缝隙中的胶体渗透压（π sg）极低与血浆之间形成一个明显的胶体渗透压梯度（π v-ππsg）。该梯度甚至大于先前Starling方程认定的血浆与组 织间液间的胶体渗透压梯度，从而有效对抗血管 内静水压的外向力量，阻止发生向组织间隙的大 量滤过。这一机制与组织间液的蛋白质浓度（ 即 组织间液的胶体渗透压）并无关联。可见，完整的 微血管屏障是由解剖性的内皮细胞层和 ESL共同 构成，由于跨ESL（而非内皮细胞层）的内向胶体渗 透压梯度形成，eSL便成为了生理性微血管屏障作 用的真正承载物。

根据这一模型，Starling 方程的基本原理仍然正确， 但必须予以修订，将已证明并不存在的血浆 与组织间液间胶体渗透压梯度（π v-π ），i更换为血 浆与 ESL外细胞间隙的胶体渗透压梯度(π v-π sg），即 F=（Pv-P） i -σ（π v-π sg）， 其中π sg为ESL 外细胞 间隙的胶体渗透压［14-15］。与经典的模型相反， 修订的 Starling 方程所描述的是一种低滤过-无重吸收模型。由于血管内 静水压的作用，毛细血管各节段持续发生着少量 的滤过， 无蛋白质的滤液持续不断地冲刷 ESL外细 胞间隙，使之始终处于极低胶体渗透压状态。当发生血管内静水压急剧下降，滤过率进一步减 少甚至接近于零。此时可出现组织间液沿内皮细 胞间隙的逆向流动，甚至发生组织间液的少量重吸收， 但这一过程极为短暂。因为随着组织间液 的的逆向流动，组织间液的蛋白质进入ESL外缝 隙，从而升高该部位的胶体渗透压，直接导致血浆 与 ESL外细胞间隙的胶体渗透压梯度（π v-π sg）降低。当这一内向的胶体渗透力低于血管内静水压的外向力时，滤过重新发生。

研究表明，即使在血 管内的静水压急性下降(如急性失血)时， 也仅仅出 现短暂的重吸收，而且很快达到稳定状态，重吸收量不超过 500 mL。由于多数连续的毛细血管均不 存在重吸收，少量滤过的液体均由淋巴系统流回进入循环。

5、 修订的 Starling原理与液体治疗

5.1 感染性休克的液体管理

 内皮多糖蛋白是一种极脆弱的结构， 许多致病因子和疾病状态可导 致其降解、萎缩或剥脱，其中包括重症医学科临床中常见的缺血再灌注损伤、缺氧、感染、创伤、高血 容量和炎症等。严重脓毒症和感染性休克病人的 血清中可检测到多糖蛋白脱落的标记物（GAG 和 多配体蛋白聚糖等），并且与病人存活相关联。另有证明，内毒素和肿瘤坏死因子等外源性和内源性介质对内皮多糖蛋白均有直接破坏作用［16-17］。严重脓毒症和感染性休克病人常表现为全身性毛细血管渗漏和组织水肿，并伴随着严重血容量缺乏，因内皮多糖蛋白降解而导致毛细血管屏障破坏，或许是重要的病理生理机制之一，这就为探索该组疾病的治疗提供了新的干预靶点。

通过充分的液体复苏达到血流动力学稳定是感染性休克的重要治疗手段，但在复苏液体种类 的选择上长期存在争论。依据传统的Starling原理，胶体液往往倍受青睐。但在感染性休克时，ESL常遭受严重破坏而导致血管内皮屏障的完整 性丧失，所输注的胶体物质未必都被限制在血管间隙内。甚至所输注的胶体物质可能更易进入组 织间隙而加重组织水肿。

2012版拯救脓毒症运动（SSC）感染性休克指南首次明确推荐以晶体液作 为首选复苏液体，因有悖于传统观念而遭到普遍质疑，但基于对多糖蛋白作用的认识，这个推荐意见有其合理［18］。当然，最理想的液体是在补充血容量的同时又能对受损的内皮多糖蛋白具有修复作用，值得探索。

5.2 晶体液和胶体液的血管内容量效应（volume effect）

复苏液体的血管内容量效应是指所输注的液体有多少存在于血管间隙内。依据经典的 Starling 原理,蛋白质等大分子的胶体物质不能透过血管壁， 而电解质等晶体物质和水则可自由透 过血管壁。应用等张胶体液进行液体复苏，输注的液体几乎 100%留存于血管内。而应用等张晶体液复苏,输注的液体分布于整个细胞外液，存留于血管内间隙的部分仅有 20%。故一般认为输注20 mL等张胶体液的容量效应相当于输注 100 mL 等张晶体液（即 1∶5)。

但是近年一些关于液体复苏的大型临床试验发现，胶体液与晶体液复苏的容 量效应差别，远远没有传统 Starling方程所预测的那么大。例如，在 SAFE 试验中，0.9%氯化钠溶液 与 4%白蛋白的容量效应比为 1 ∶1.6~1 ∶1.3［19］；在VISEP试验中，改良乳酸林格液与 10%羟乙基淀粉液的容量效应比为 1:1.6 ~ 1∶1.5［20］； 而在FIRST试验中，0.9%氯化钠与 6%羟乙基淀粉的容量效应比为 1∶1.5［21］。上述观察结果与经典Starling原理不相符，而修订的 Starling原理所描述的是一种低滤过模型，可做出比较合理的解释。 由于存在 ESL的屏障作用，ESL外内皮细胞间缝隙的胶体渗透压极低，形成了一个内向的胶体渗透压力，足以抵抗血管内 静水压力的外向作用。在血管内静水压低下时，无论输注胶体液还是晶体液，均绝大部分存留于血管内，而不发生滤过或滤过率极小。当血管内静水压高于某个水平、超过内向的胶体渗透压力时，才会增加滤过率，此时输注胶体液的容量效应 才会略高于晶体液。但值得警惕是，多项大型多中心随机对照试验证明，人工胶体液有增加肾 损伤乃至增高病死率的风险。既然输注胶体容量效应优势甚微，而又存在安全性担忧，则输注晶体 液可能是更安全的选择。

5.3 白蛋白在液体治疗中的地位

如上所述，以白蛋白为主的血浆蛋白与多糖蛋白相互作用，对于完整ESL执行其分子筛效应至关重要，这一作用是相等胶体渗透压的人工胶体液所无法替代 的。电镜观察发现，白蛋白能够与多糖蛋白分子 间发生更紧密结合。此外，带正电荷的白蛋白分子与带负电荷的多糖蛋白分子结合牢固，更不容易从血管内漏出到组织间隙。但白蛋白完成其在 ESL中的功能并不需要很高浓度，仅 1/4 生理浓度即可。部分医师习惯通过输注高张白蛋白 ，人为提高血浆胶体渗透压，以达到减轻组织水肿和减 少肺水的治疗目的。目前的ESL模型和修订的的Starling 理论并不支持这种做法， 因已证实多数组 织的微血管不发生对组织间液的重吸收，即“无吸收法则”。即使输注白蛋白提高了血浆胶体渗透压，也不可能将组织间隙的水分“ 拉”到血管内来 。许多临床研究也表明此做法并无有益效 果［22-23］。至于在液体缺乏时以等张白蛋白液体用 作复苏液体的安全性，已得到SAFE 试验的证实。SSC 指南推荐对感染性休克复苏时可考虑使用白蛋白［18］。最新的ALBIO试验发现，入组时为感染性休克的病人应用白蛋白后改善了存活率，并有血流动力学方面的获益［24］。但值得注意的是，输注白蛋白并非对所有病人均安全，例如对创伤性脑损害病人，输注白蛋白可能增高病死率，应该避免使用［19］。

 5.4 液体超负荷的危害 

大量观察性临床研究证实，对感染性休克病人一旦完成早期充分的液体复苏，长期过量输液有害无益，可增高并发症发生率和病死率。对各类重症病人的研究均提示，累积液体超负荷均与不良结局相关。其原因或可从 多糖蛋白的相关研究中找到答案。 在正常血容量 的病人，输入的等张胶体可全部留在血管内，容量 效应几乎达到 100%；而在高血容量病人输入同样的液体，则有 60%进入了组织间液造成水肿，并观察到ESL压缩变薄。另有研究已经证实，高血容量 时心房分泌的心房利钠多肽（ANP）增加，可在极短 时间内对 ESL 的完整性造成直接破坏。尽管确切机制尚待深入探讨，但这已经足以提醒临床医师，一旦病人的低血容量状态得到纠正，应尽快 实施保守性或限制性液体治疗策略，并采取清除液体措施，以避免超负荷输液对多糖蛋白的不利作用。