COPD生物标记物发展概述

czxiaoyi 2017-04-26

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虽然目前对开发生物标记物以实现精准医疗、改善COPD患者健康结局保持着浓厚的兴趣，但生物标记物的开发是非常昂贵且具有挑战性，而且在绝大多数情况下，生物标记物转化研究的努力往往付诸东流。

近期发布在Chest杂志上的一篇综述回顾了COPD生物标志物发展过程中的一些主要障碍，并提供可能的解决方案来克服这些限制，使有希望的生物标志物从实验室发现转化到临床实践。免E梳理了文章内容，以下是该文要点：

什么是理想的生物标记物？

关于生物标记物，存在许多不同的定义。2001年，美国NIH的一个工作组将生物标记物定义为“其特征在于可指示正常生理过程、致病过程、或对治疗干预的药物反应，且可被客观地测量和评估”。

从广义来说，生理参数（如FEV1）和影像学特征（如CT示低密度区域和肺气肿性空洞）都属于生物标记物。但在实践中，多将生物标记物理解为可提供客观的和可重复性的指示疾病状态的一种或一系列检查。近年来，随着精准医疗或个体化医疗的到来，生物标记物被认为是一种能够针对特定患者人群提供个体化治疗干预以最大化治疗获益和最小化治疗风险的指标。

就COPD而言，生物标记物必须要安全、准确、便宜、易于检测。理想情况下，生物标记物也应该用于指示如何选择有效的治疗，并在不同性别、年龄、种族、民族中均适用。最重要的是，理想的生物标记物应该使临床医生可以更好的进行COPD管理。

生物标记物的临床研究方向？

有关哪些是临床亟需生物标记物，该文从以下四项应用来说明：

1）可指示FEV1下降的生物标记物——COPD疾病负担日益加重，但缺乏有效治疗来降低这一负担。

支扩剂虽然是目前最成功的COPD药物，但这类药物并不能减弱COPD疾病活动或改变肺功能下降。

目前尚无可以指导COPD疾病改变的生物标记物，而常用于测量肺功能的FEV1，精确性及准确性均存在不足。没有这类生物标记物就意味着我们无法检验某种可能改善疾病进程的方法是否真正有效。因此，迫切需要开发一种能够预测肺功能下降率的生物标记物。

2) 指示急性加重的生物标记物——急性加重促使COPD患者住院和死亡，也是社会负担的一个主要因素。此外，重度急性加重还会伴随着疾病快速进展。

目前有两类常见的COPD生物标记物可加快用于预防或减轻急性加重的药物开发。

第一类生物标记物是可在相对较短的窗口期内（如3-6个月）独立于既往急性加重准确预测哪些患者可能会病情恶化，可作为预后生物标记物。第二类是能够准确诊断严重急性加重的生物标记物，即可作为诊断生物标记物。

开发预后生物标记物的主要挑战是急性加重的不可预测性，而开发诊断生物标记物的主要挑战则是缺乏金标准。

3) 可作为伴随诊断的生物标记物——生物标记物可以被开发为新的或现有药物的伴随诊断以确定其对特定患者的价值，可称此类生物标记物为预测性生物标记物。

这些生物标记物可通过准确识别哪些患者最可能从某一特定治疗中获益和/或哪些患者最不适合某一特定治疗来用于指导治疗决策。

需要注意的是，此类生物标记物的开发不仅困难重重，而且从开发到临床应用需要花费较长的时间。

4) 可用于精准医疗的生物标记物——生物标记物的另一应用是可影响精准医疗。精准医疗的最终目标是尽可能以最低的成本、最小的风险为患者提供最大的治疗获益。

精准医疗可以使用各种不同的方法和工具（例如，遗传和基因组标记，心理社会特性，肺功能测量，临床分析）来实施，其中最有希望的是基于生物标记的精准医疗。

目前在气道疾病的治疗中，已有不少基于生物标记物的精准医疗成功范例。比如，在COPD中，临床医生可根据α-1抗胰蛋白酶的血清浓度水平以及临床评估，来指导使用α-1蛋白酶抑制剂替代治疗；在晚期COPD患者中，CT提示上叶肺气肿已被用于指导患者选择肺减容术。

生物标记物从发现到临床实践的过程

生物标记物的开发类似于药物研发，是一个漫长而艰巨的过程，充满了许多陷阱和危险。简单来说，生物标志物的开发起始于强烈的临床需求（例如，发现生物标志物以诊断严重COPD急性加重与发现COPD急性加重生物标志物）。

具体来说，生物标记物的开发分四步（详见图1）：

第一步，也是关键一步，需要清楚表达开发生物标记物的临床目的，选择感兴趣的临床终点（如FEV1，急性加重，死亡），开发经济框架以评估生物标记物的价值；
第二步，确认具有良好表型COPD队列的样本（例如DNA，RNA，血浆），并使这些样本经受组学检验以获得发现；
第三步，使用适合临床使用的技术并确定分析性能特征；
第四步，通过评估生物标志物检查的诊断性能来确定其临床有效性和有用性，确定是否可以提高患者管理、改善健康结果、是否具有成本效益。

图1.生物标记物开发流程

生物标记物开发的经济评估

如果开发生物标志物的目标是促进药物研发，考虑到药物研发时间和风险降低，其经济效益会有所回升。

伴随诊断标记物的一个主要潜在益处是降低药物研发总成本和持续时间。
此外，伴随诊断带来的研发风险降低以及更快的市场路径会促使药物制造者有更大动机开发COPD的新型药物。

目前已建立了不少决策分析模型用于生物标记物开发和验证的经济评估。但这些模型所面临的一大挑战是真实世界证据的缺乏（如市场价格、目标人群更新、超适应症使用）。另一个挑战是需要考虑疾病过程的个体间变异性（异质性）。

总体而言，开发用于诊断、预后和预测的生物标志物以实施精准医疗、显著改善COPD患者健康结局的需求十分迫切。

一般来说，开发新的生物标记物必须要解决5个问题：
（1）优越性（是否优于当前标准？）；
（2）可用性（是否会改变患者管理？）；
（3）价值性（是否会改善患者结局？）；
（4）经济性（是否可节约目标人群的成本，或是否具有成本效益？）；
（5）临床可开展性（在临床实验室中是否具有供生物标志物和分析技术所需的路径？）。