国际专家巡讲：面对慢阻肺急性加重，该如何选择药物？

慢阻肺急性加重是临床上的棘手问题，其将降低患者的生活质量，增加患者的死亡风险。在日前举行的“关爱慢阻肺，规范我先行”国际专家巡讲中，荷兰格罗宁根大学附属医院呼吸科主任René Aalbers教授着眼于此，结合研究提出了符合临床实际的用药建议。

作者：首都医科大学附属北京朝阳医院 方秋红

综合评估分级低，死亡率反而高？

 

关于慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的治疗，慢阻肺全球倡议（GOLD）提出其治疗目标主要是控制目前症状及减少未来风险。COPD有诸多临床表型，如慢性支气管炎型、肺气肿型、频繁急性加重型等，应根据临床表型选择合适的治疗；选择药物治疗时，应考虑到患者的吸烟情况、合并症情况、具体症状以及治疗需求。

GOLD指南推荐对COPD根据症状、急性加重情况等进行综合评估，将COPD分为ABCD四级，并推荐了各级相应的治疗药物。

患者	特征	急性加重（每年）	CAT	mMRC	建议药物
A	低风险 症状较少	≤1	<>	0-1	支气管扩张剂
B	低风险 症状较多	≤1	≥10	≥2	LAMA/LABA ↓ LAMA+LABA
C	高风险 症状较少	≥2	<>	0-1	LAMA ↓ LABA+LAMA/ICS
D	高风险 症状较多	≥2	≥10	≥2	LAMA+LABA ↓ LAMA+LABA+ICS

综合评估分级标准及推荐药物

 

然而丹麦一项研究表明，相对C级患者，B级患者死亡率更高^[1]。Aalbers教授分析，其原因可能为合并症的存在、治疗不足或治疗错误等。

• 合并症：68.4%的COPD患者都具有合并症，如心血管疾病、糖尿病以及抑郁^[2]，如果合并症得到了治疗，预后将会有很大改善。

  
  

• 治疗不足：Aalbers教授认为，A组应用SAMA或SABA，B组应用可能出现治疗不足的情况。

  
  

• 错误治疗：GOLD指南推荐，LABA和LAMA联合治疗由于可减轻COPD急性加重的风险，能够作为C、D级的选择。但是，2013年《柳叶刀》杂志发表的一篇研究表明，LABA和LAMA联合治疗对于中重度急性加重，与单药使用相比仅具有很小的优势；对于重度急性加重，则效果几乎与LAMA单用相同^[3]。

 

临床实际中，医生怎样开处方？

 

在欧洲医生中展开的调查显示，在FEV1>50%预计值的患者中，63.9%都接受了ICS+LABA的处方；而在FEV1<>^[4]。

 

Aalbers教授指出，临床医生青睐含有ICS的处方具有循证医学基础。使用ICS+LABA的患者，较LABA单药治疗有更好的抗炎作用，其支气管粘膜巨噬细胞及CD8⁺细胞的浸润显著下降^[5]。CLIMB研究观察了布地奈德+福莫特罗+噻托溴铵三联治疗的效果，于FEV1、FVC、IC这些肺功能指标上，三药联用相比单用噻托溴铵都有显著改善，气短、胸闷、咳嗽、夜间憋醒等症状也显著减轻^[6]。

 

鉴于ICS的良好效果，Aalbers教授建议除合并支气管扩张症的患者，几乎所有临床表型的COPD患者均适合处方ICS。对应用支气管扩张剂后气流受限具较好可逆性、痰嗜酸性粒细胞增多、女性和既往吸烟的患者，使用ICS在短期内将有更好的改善。

ICS对于COPD急性加重有何作用？

 

急性加重对COPD患者来说意义重大，其可使肺功能快速下降、生活质量降低、死亡率升高、疾病负担加重。对613位中重度COPD患者采用SGRQ问卷评估显示，急性加重越频繁，患者生活质量也越差^[7]。每年急性加重频率越高，FEV1下降越快^[8]，急性加重期间较稳定期气道炎症增加，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞以及巨噬细胞浸润显著增加^[9]。而在疾病早期，重度的急性加重与死亡率相关，急性加重次数越多，死亡率增加越明显^[10]。因此，Aalbers教授建议对COPD急性加重应早期识别、早期治疗。

 

ICS在预防COPD急性加重中也具有重要作用。2001年加拿大一项研究表明，急性加重出院后使用ICS的患者，相比不使用者全因死亡率及再入院率要低26%，说明患者如能给予低剂量的ICS维持，可减少急性加重的发生率^[11]。英国一项研究也显示，给予ICS不仅能降低近期的急性加重发生率，也能降低远期的急性加重发生率^[12]。而ICS+LABA的方案相较单药使用具有更佳效果：一项研究对COPD患者进行了1年随访，相对安慰剂，单用福莫特罗仅减少了2%的重度急性加重，单用布地奈德可减少15%的重度急性加重，而两者联用则可减少24%的重度急性加重^[13]，并且这种显著的作用并未在LABA和LAMA的联用中显示。

 

Aalbers教授的研究组也对ICS的作用进行了探索，结果显示使用ICS的患者，如突然停用ICS，急性加重次数将增加^[14]。2014年发表在《新英格兰医学杂志》的一篇研究也表明，如ICS并非突然停用，而是逐渐撤除，尽管对急性加重次数没有影响，但是肺功能（FEV1）将随激素撤除呈现明显的下降^[15]。可见，COPD患者进行ICS维持治疗具有相当的必要性。

 

参考文献

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[2] Anecchino C et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007; 2: 567-74.

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[9] Bathoorn et al. Int J COPD 2009.

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[13] Szafranski. ERJ. 2003;21: 74-81.

[14] Van der Valk et al.A JRCCM 2002.

[15] Magnussen H et al. N Engl J Med 2014;371: 1285-1294.