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Acquired MET D1228V mutation and resistance to MET inhibition in lung cancer
Cancer Discov December 2016 IF: 19.783 背景 MET基因突变和扩增是EGFR抑制剂原发或获得性耐药的机制之一，TKI耐药的患者可能会从EGFR抑制剂联合MET抑制剂克唑替尼治疗中受益。
MET基因的致癌突变是肺癌的一个亚型，同时MET基因也是非小细胞肺癌药物开发的候选原癌基因。
MET抑制剂有两类，Ⅰ型抑制剂优先结合MET的活性构象，如克唑替尼；Ⅱ型抑制剂结合非活性构象，如卡博替尼，Ⅱ型抑制剂能够抑制更多的激酶靶点；各种MET抑制剂的有效性，使其应用于靶向治疗，但影响药物敏感和耐药的特定分子因素尚不明确.
摘要 1例同时具有EGFR突变和MET扩增的肺腺癌患者，厄洛替尼治疗后进展，MET抑制剂savolitinib联合EGFR抑制剂osimertinib治疗后缓解显著。但仍发生了耐药，一个新的MET基因激酶区突变D1228V被检测发现。体外研究发现MET基因D1228V突变通过破坏药物结合诱导Ⅰ型MET抑制剂耐药，而对Ⅱ型MET抑制剂仍然具有敏感性。基于这些发现，患者继续接受了厄洛替尼联合Ⅱ型MET抑制剂卡博替尼治疗，得到了显著缓解. 意义: Case report 患者信息：30岁，女性，无吸烟史，支气管镜活检诊断为肺腺癌，且具有EGFR基因19号外显子缺失； 治疗史： 1.阿法替尼，4周后扫描发现肺部肿块缓慢生长； 2.同步放化疗，左颈部淋巴结肿大，活检显示复发性肺腺癌，影像学提示骨转移； 3.厄洛替尼，疾病继续进展，NGS检测复发标本，确认具有EGFR基因19外显子缺失和高水平的MET扩增； 4.入组Ⅰ期临床试验MET TKI savolitinib联合EGFRTKI osimertinib治疗，显著的临床缓解，4周后，颈部淋巴结几乎完全消失；36周后出现新的肺结节，确认疾病进展，肺结节手术切除，疾病进一步进展；NGS检测发现新发突变MET基因D1228V突变； 5.EGFR TKI 厄洛替尼联合METTKI卡博替尼，4周后扫描显示显著缓解，治疗5个月仍然获益； NGS检测颈部淋巴结标本，确认具有EGFR基因19外显子缺失和高水平的MET扩增，MET扩增可能是其耐药的原因。 入组Ⅰ期临床试验MET TKI savolitinib联合EGFRTKI osimertinib治疗，4周后，颈部淋巴结几乎完全消失。 36周后出现新的肺结节，确认疾病进展，肺结节手术切除，疾病进一步进展； NGS检测手术标本发现新发突变MET基因D1228V突变，可能与药物耐药相关。
Savolitinib联合Osimertinib治疗过程中血浆cfDNA基因突变情况 在治疗初血浆中含有高水平EGFR 基因 exon19 del，治疗开始后快速下降，12周后检测不到，36周（疾病进展时）再次检测到EGFR 基因 exon19 del； 血浆中MET基因D1228V突变在疾病进展时与EGFR 基因 exon19 del同时出现； 血浆中MET和EGFR 基因突变水平随着疾病的进一步进展持续升高；
EGFRTKI 厄洛替尼联合MET TKI卡博替尼治疗，疾病症状迅速改善，4周后显著缓解，治疗5个月继续获益
蛋白模型预测Ⅰ型和Ⅱ型MET抑制剂在药物结合中的差
Savolitinib为Ⅰ型MET抑制剂，结合MET激酶的活性构象；依赖与MET活化环上的Tyr1230形成的π-π相互作用(A)；
METAsp1228和 Lys1110 残基是维持活化环所必须的，通过静电相互作用促进与Savolitinib的结合；
METD1228V突变打断了连接Asp1228和 Lys1110 的盐桥，导致活化环重新定位，并丧失了MET与Savolitinib之间的π-π相互作用(B).
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本帖最后由 抗癌小豆 于 2017-2-20 10:42 编辑
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