WCLC 2017大会NSCLC研究亮点速递——EGFR TKI耐药后：敢问路在何方？

MET/EGFR抑制剂双靶联合，克服耐药新思路

原发性和（或）获得性肝细胞生长因子受体基因（HGFR/MET）扩增，是导致表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性NSCLC患者EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的原因之一。

Savolitinib 是一种高度选择性小分子MET-TKI，临床前研究表明其联合吉非替尼在EGFR突变NSCLC 模型中的疗效优于任一单药。

本研究为一项开放标签、多中心Ⅰb期临床试验（NCT02374645），旨在评估savolitinib联合吉非替尼用于既往EGFR-TKI治疗后进展的中国EGFR突变阳性伴MET扩增的晚期NSCLC 患者的安全性及耐受性，并探索Ⅱ期试验的参考剂量、初步抗肿瘤活性（RECIST1.1）、药代动力学和EGFR T790M突变状态的ctDNA 分析（摘要号OA09.06）。

本研究的用药方案为吉非替尼250 mg每日一次（QD） +savolitinib 600 mg QD。研究结果显示，截至2017年3月，共44例患者接受治疗，中位年龄为61岁，女性占64% ； 6 例EGFR T790M 突变阳性，5 例为EGFR T790M阴性（中期结果）。

常见不良事件（≥20%的患者）包括呕吐、恶心、皮疹、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、低蛋白血症及γ-谷氨酰转移酶升高和血碱性磷酸酶升高。

14 例患者（32%）报告≥3 级的不良事件，最常见的是ALT 和AST 升高（均为3例，7%）。3例患者死于与治疗无关的不良事件（1 例呼吸衰竭，2例肺肿瘤）。

研究初步观察到抗肿瘤活性，11例患者（25%）部分缓解，另有4例患者疗效待确认。研究第12周评估时，有20例（46%）患者持续接受治疗。

Savolitinib 和吉非替尼初步达到稳态的药物浓度和药代动力学参数与既往研究数据一致。

该研究虽然显示了初步的抗肿瘤活性，但仍需对savolitinib联合吉非替尼治疗既往经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变伴MET 扩增晚期NSCLC 患者实施进一步的评价；Ⅱ期试验的推荐用药剂量为savolitinib 600 mgQD + 吉非替尼250 mgQD。期待savolitinib 联合吉非替尼的Ⅱ期临床数据。

Savolitinib联合奥希替尼安全性好，有望为患者带来生存获益

MET 扩增是EGFR突变阳性患者EGFR抑制剂获得性耐药的机制之一，目前MET/EGFR抑制剂联合治疗已成为业界关注的热点。

既往研究报道了口服、具有中枢神经系统活性的三代EGFR-TKI——奥希替尼，联合高选择性MET-TKI savolitinib的安全性和初步的疗效数据。

TATTON 研究（NCT02143466）是一项Ⅰb期临床研究，旨在评估EGFR 突变阳性伴MET扩增的NSCLC患者中，savolitinib联合奥希替尼治疗的安全性及初步抗肿瘤活性。主要研究终点为联合用药的安全性及耐受性，次要研究终点为抗肿瘤活性及药代动力学参数（摘要号OA09.03）。

本研究的用药方案为奥希替尼80 mgQD+savolitinib 600 mgQD。结果显示，截至2017年4月15日，45例患者接受了治疗，其中25例既往接受过一种第三代EGFR-TKI治疗，20例既往未经第三代EGFR-TKI治疗（13例EGFR T790M 阴性，7 例EGFR T790M阳性）。基线时，患者中位年龄为58岁（范围为38~76岁），女性24例（53%），亚裔36例（80%）。常见的不良事件包括恶心、食欲下降、疲劳、呕吐、皮疹、肌痛、发热、ALT/AST升高以及白细胞降低，与其已知的安全性一致。

15 例患者（33％）发生严重不良事件，在＞1例患者中报告的不良事件包括肺炎、呼吸困难、急性肾损伤和发热（均为2例）。因不良事件造成4例死亡，经评估均认为与研究药物无关。数据截止时，5/25例（20％）既往接受第三代EGFR-TKI治疗的患者、5/12 例（42％）EGFR T790M阴性及3/7 例（43％）EGFR T790M 阳性既往未接受第三代EGFR-TKI 治疗的患者，确认出现部分缓解。

28 例患者（62％）正在进行治疗。Savolitinib和吉非替尼初步达到稳态的药物浓度和药代动力学参数与既往研究数据一致。

研究发现表明，savolitinib联合奥希替尼治疗的安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性均较好，期待未来对该联合用药方案实施进一步的研究探索。

奥希替尼为TKI耐药脑转移人群带来新希望

既往研究表明，EGFR突变阳性的NSCLC 患者EGFR-TKI耐药后，约三分之一会出现脑转移。目前，针对脑转移的治疗方案有限。既往研究显示，奥希替尼的血脑屏障渗透率较高，治疗脑转移患者疗效较好（摘要号JCES 01.23）。

本研究评估了奥希替尼治疗一代EGFR-TKI耐药的NSCLC脑转移患者的可行性。2015 年3 月至2016年3月，本研究纳入了TKI耐药后接受奥希替尼治疗的10 例患者（男性3例，女性7例；中位年龄为66.5 岁；7 例存在获得性T790M突变），每3个月电话随访1次，直至2017年4月，中位随访时间为11个月（范围为2~22个月）。

结果显示，患者中位生存期为15.3个月[95％可信区间（CI）为10.1~20.6个月]，EGFR T790M 突变阴性的患者为15.3 个月，阳性的患者为12.9个月。该研究初步显示，奥希替尼对NSCLC脑转移患者具有较好的疗效，为这部分患者提供了较好的生存获益。由于目前研究的样本量较小，最终用于临床还需要更大样本量的确证性随机对照试验的验证。

多通路联合，抗击TKI耐药

一项单臂、开放标签、多中心Ⅱ 期临床研究（NCT02976116）评估了呋喹替尼联合吉非替尼治疗EGFR 突变阳性Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者的安全性和耐受性（摘要号JCES 01.12）。

研究结果显示，截至2017年6月20日，研究共纳入9例患者且至少接受过一次呋喹替尼和吉非替尼的治疗。所有患者均报告发生不良事件，1例（11.1％）发生3 级蛋白尿，未见其他严重不良事件。常见不良事件包括ALT升高、AST升高、总胆红素升高、蛋白尿和皮疹。3例患者分别因3级蛋白尿、2级ALT升高和2级咯血，降低了呋喹替尼的剂量。

数据截止时，研究未见意料之外的毒性反应。研究表明，呋喹替尼联合吉非替尼安全性好，不良事件可预期、可控制，但仍需更多患者及随访数据以进一步确认联合用药的潜在疗效。（阅溪整理）