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靶向治疗是肿瘤治疗中的一种重要方式，虽然，它能给患者带来不少益处，但却面临着耐药的困扰。如何才能解决这一问题，更好造福于肿瘤患者呢？今天我们以EGFR靶向治疗为例来聊一聊。 目前EGFR靶向治疗的获益和挑战 EGFR基因突变见于多种癌症，如肺癌、肠癌、乳腺癌和卵巢肿瘤等；EGFR抑制剂的上市使EGFR突变阳性的癌症患者，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）患者明显获益。在前瞻性III期临床试验中，EGFR靶向治疗与标准化学治疗相比可显著的延长无进展生存期（PFS），中位无进展生存期（PFS）可达9.7-13.1个月。 然而，经EGFR靶向治疗10-12个月后，因为很难避免的出现EGFR抑制剂耐药，大部分患者疾病终究发生进展。  肿瘤是如何产生EGFR抑制剂耐药的？ EGFR突变的NSCLC患者对EGFR抑制剂获得性耐药最常见原因包括T790M基因突变，其次为MET扩增，还有向小细胞转化、上皮间质转化（EMT）等。2017年上市的第三代EGFR抑制剂奥西替尼已经可以有效抵抗T790M突变产生的耐药性，但依然出现了再一次的耐药性，其中MET扩增是重要的耐药原因，研究发现5-30％的患者会发生MET扩增。 MET扩增是如何导致靶向治疗耐药的？ 肿瘤就像一个占山为王的恶霸，通过一个广播发号施令，让它的小兵对正常组织烧伤掠夺，从而壮大自己。人类通过不懈努力发现了控制广播的开关--EGFR基因，并想办法制造出了EGFR抑制剂，使开关失效，打击肿瘤生长。但是肿瘤在原有广播开关失效后，启动了一个名为MET基因的新开关，恢复广播通讯后，继续为非作歹。当人们检测到MET扩增时，意味着肿瘤开启了新的广播开关，“恶霸”又能生长壮大了。 针对MET扩增，人类也有了新对策，那就是联合应用MET抑制剂与EGFR抑制剂，让肿瘤的“新旧开关”都失效。  解决EGFR抑制剂耐药的新方法——联合MET抑制剂治疗 Savolitinib（沃林替尼，HMPL-504，AZD6094）是一种有效的、高选择性的口服MET抑制剂。动物试验已经明确了MET抑制剂在EGFR抑制剂获得性耐药中治疗的有效性，最近在早期临床试验上也传来了好消息。 2019年美国癌症研究协会（AACR）年会汇报，有2个Ib期TATTON的队列研究初步发现： MET抑制剂Savolitinib联合奥西替尼治疗EGFR突变、T790M阴性、MET扩增的NSCLC患者，结果显示初步的抗瘤有效性和可接受的安全性。 研究一 Savolitinib联合奥西替尼应用于第一代/第二代EGFR抑制剂获耐药后治疗 治疗方案：奥西替尼 80 mg QD+savolitinib 600 mg QD。 目的：主要评估安全性和耐受性，次要评估抗瘤有效性（RECIST v1.1）。
安全性：3级及以上严重不良事件发生率54%，16名患者（35％）患者因不良事件停止研究治疗，两例（4％）死亡（1例急性肾损伤，可能与savolitinib有关;1例肺炎被认为与研究治疗无关）。 抗瘤有效性：客观缓解率为52％（24例患者，均为部分缓解），疾病控制率（客观缓解+疾病稳定）87%。中位缓解持续时间为7.1个月。 研究二 Savolitinib联合奥西替尼应用于第三代EGFR抑制剂耐药后治疗 治疗方案：osimertinib 80 mg QD+savolitinib 600 mg QD 目的：主要评估安全性和耐受性，次要评估抗瘤有效性（RECIST v1.1）。
安全性：3级及以上严重不良反应发生率为38%，10例（21％）患者因不良事件停用savolitinib，5例（10％）患者因不良事件停用奥西替尼。 抗瘤有效性：客观缓解率为28%，疾病控制率69%，中位持续缓解时间9.7个月。 写在最后 综上我们可知，MET扩增为EGFR抑制剂耐药的重要原因，MET抑制剂联合奥西替尼治疗EGFR抑制剂耐药有明显获益，可能是EGFR耐药患者的新选择！但是不良事件发生率还是较高，病人耐受性较差，在药物用量方面还需要进一步研究。 道高一尺魔高一丈，正是在此消彼长的反复较量中，人类逐渐向战胜肿瘤迈进。 参考文献 [1] Xiaomin Liu, Ping Wang, Caiyan Zhang, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR): A rising star in the era of precision medicine of lung cancer[J].Oncotarget. 2017 Jul 25; 8(30): 50209–50220. Published online 2017 Apr 5. doi: 10.18632. [2] Park K, Wan-Teck L D, Okamoto I, et al. First-line afatinib for the treatment of EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer in the‘real-world' clinical setting[J]. Ther Adv Med Oncol, 2019,11:432515882. [3] Helena Yu et al. CT032-TATTON Phase Ib expansion cohort: Osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior first/second-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI).https://www./pp8/#!/6812/presentation/9826. [4] Lecia V. Sequist et al. CT033-TATTON Phase Ib expansion cohort: Osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI).https://www./pp8/#!/6812/presentation/9827. |
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