专家说｜抗血小板药物怎么使用更安全？

常见药物分类、作用机理

及阿司匹林地位

一、抗血小板药物分类及作用机理

二、抗血小板药物

• 抗血小板治疗贯穿了ACS治疗始终

• 血小板参与ACS病理各个环节

• 目前抗血小板治疗主要包括三类：

• 水杨酸类——ASA

• 噻吩吡啶类—氯吡格雷

• GPⅡb/Ⅲa拮抗剂

• 抗血小板药物可通过不同作用机制协同起效

三、抗血小板治疗是国际心脑血管疾病防治指南的重要组成部分

包括阿司匹林在内的抗血小板治疗获益被大量临床研究和指南肯定。

四、阿司匹林临床研究的荟萃分析：抗血小板治疗显著降低心血管事件发生风险

ATT协作组的2009年荟萃分析显示阿司匹林二级预防：

• 降低严重心血管事件发生风险19%（p<0.00001）

• 降低主要冠脉血管事件发生风险20%（p<0.00001）

• 降低缺血性卒中发生风险22%（p=0.04）

五、慢性稳定性心绞痛

1. 如无用药禁忌证，慢性稳定性心绞痛患者都应服用阿司匹林，最佳剂量范围75~150 mg/d。

2. 不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作为替代治疗。

六、ACS患者急性期和长期高心血管风险

三联抗血小板治疗显著降低PCI手术患者

心血管事件发生风险对于高危患者可以考虑采用

• Lumina等在一项包含9877名接受PCI治疗患者的研究中发现，三联抗血小板治疗组经校正的死亡率下降44%）

• Kaplan-Meier分析（平均随访48个月）提示经倾向性校正后，联合使用氯吡格雷和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组长期生存率较单用氯吡格雷组有显著改善

阿司匹林与消化道不良反应

任何药物都是一柄“双刃剑”

抗血小板药物在获益的同时亦存在风险

无论何种抗血小板药物均存在风险。

一、阿司匹林所致上消化道出血风险与氯吡格雷类似

2001~2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。

二、大部分阿司匹林胃肠道不良反应症状较轻

阿司匹林最常见的胃肠道不良反应是消化不良/恶心/呕吐，出血发生率较低。

三、小剂量阿司匹林导致的消化道并发症实际发生率低

四、阿司匹林导致消化道出血的绝对值很小

与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年仅增加出血患者：

五、减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程——共识建议合理筛查和预防性用药

六、识别易发生消化道损伤的人群

特殊情况的抗凝及抗血小板治疗

一、特殊人群的抗血小板治疗

• 老年人

• 尽管年龄是出血的独立危险因素，但老年人同样从ASA+氯吡格雷的治疗方案中获益

• 急性期抗血小板药物负荷剂量应酌情降低或不用，长期治疗剂量无需改变

• 肾功能不全

• 目前无证据显示，对于肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡格雷的剂量

• 应正确评估肾功能，据此调节GPⅡb/Ⅲa拮抗剂剂量，严重肾功能不全者（CCr<30 ml/min）应该减量

二、老年胃肠功能下降，胃黏膜防御修复机制退化

1. 胃酸减少

老年人随着年龄的增大，胃壁细胞功能减低，胃酸分泌减少，胃内pH相对升高。

2. 胃排空减慢

老年人由于粘膜与肌肉萎缩，胃的排空减慢，使药物进入小肠延迟

3. 肠道血流减少

研究发现，65岁时肠道血流比年轻人减少50%

4. 胃肠道内液体量减少

老年人胃肠道内液体减少使不易溶解的药物如氨苄青霉素、地高辛、甲苯磺丁脲等的吸收减慢

三、老年人合用药多，22%的不良反应由药物间相互作用引起

四、冠心病合并房颤的抗凝及抗血小板

• 稳定+支架：三联1个月

• 不稳定+支架：三联1-6个月

• ACS无支架：两联12个月

• 不主张普拉格雷或替格瑞洛取代氯吡格雷作为三联治疗的组成成分

五、卒中急性期

1. 未溶栓治疗且无阿司匹林禁忌证的患者发病后尽早服用司匹林150~ 300mg/d，急性期后阿司匹林75 ~150 mg/d。

2. 溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓后24 h 开始使用。

3. 对不能耐受阿司匹林者，用氯吡格雷等其他抗血小板药物。

4. 对缺血性卒中再发的高危患者如无高出血风险，缺血性卒中或TIA 后的第1 个月内，阿司匹林75 mg/d 联合氯吡格雷75 mg/d 优于单用阿司匹林。

推荐阿司匹林小剂量使用

一、胃肠保护策略可降低胃肠道并发症发生风险

二、阿司匹林+PPI显著降低消化性溃疡出血风险

三、阿司匹林导致的出血风险均呈剂量依赖性

荟萃分析：纳入50项随机对照试验，共338191例患者，评估不同剂量阿司匹林的出血并发症风险。

四、ATT 荟萃分析：阿司匹林剂量<75 mg，可能会降低预防CVD事件获益

ATT 2002 meta分析，共入选287项研究，累计135,000例CVD高危患者（一级或二级预防患者），主要终点为严重血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡）。

五、大多数指南推荐使用小剂量阿司匹林（ 75～150 mg/d）

阿司匹林不同剂型和服药时间

使用效果分析

一、阿司匹林肠溶片较普通阿司匹林胃肠道不良反应发生率低

普通阿司匹林组：100～300 mg/d，1次/d，口服3～6个月；

阿司匹林肠溶片组：80～300 mg/d，1次/d，口服3～6个月；

结果显示，阿司匹林肠溶片胃肠道不良反应（主要是上腹不适，恶心/纳差）发生率明显低于普通阿司匹林。

二、阿司匹林肠溶片显著降低胃部损害

平均胃粘膜损伤评分（±SD）

41例志愿者随机分至阿司匹林肠溶片100 mg或普通阿司匹林100 mg。结果显示，与普通阿司匹林相比，阿司匹林肠溶片100 mg/d对胃肠道损害明显减少。

三、日本研究提示：长期使用肠溶剂型100 mg，较缓冲剂型81 mg更安全

日本全国范围内多中心注册研究，N=1454,使用阿司匹林≥1个月的CVD高危患者（近90%有心脑血管病史），89.4%的患者使用阿司匹林肠溶剂型，其中92.8%使用100 mg，10.6%的患者使用阿司匹林缓冲剂型，其中96.2%使用81 mg，阿司匹林平均疗程为4.6年。所有患者均行胃镜检查有无胃十二指肠溃疡和糜烂。

四、进食延长阿司匹林肠溶片在胃内停留时间

五、进食延迟阿司匹林肠溶片的吸收

进食后阿司匹林在体内吸收达峰值的时间明显延迟，未进食组和进食组阿司匹林肠溶片吸收达峰值的时间分别为 8.3 ± 2.9 和 13.8 ± 4.5 小时。

六、餐前服用阿司匹林肠溶片可降低胃肠道不良反应发生率

选择晚餐后服用阿司匹林肠溶片100 mg出现腹部不适症状和大便潜血阳性的患者（n=43），经过停药及相应的保护胃粘膜治疗至症状完全消失、大便潜血阴性至少1周后重新服用，改为晚餐前20～30 min。观察不同时间给予阿司匹林后患者出现胃肠道副作用的情况。

七、阿司匹林肠溶片服药时间选择的关键——餐前服用

专家建议：阿司匹林肠溶片应该在餐前20～30 min空腹服用

阿司匹林肠溶片的肠溶膜能抵抗胃内酸环境，在十二指肠内碱环境下才分解因而避免胃粘膜损伤。若餐后服用，食物会使胃液酸碱度提高，药物易溶解。且药物与食物混合后在胃内停留时间延长，易使肠溶膜破坏增加胃内溶解机会。而餐前服用，因空腹胃内酸性环境强，药物不易溶解且胃排空速度快，在胃内停留时间短，因此可减少对胃粘膜损伤。阿司匹林一旦生效，其抗血小板聚集的作用是持续性的，过分强调固定某一时辰服药不一定必要。关键是空腹服用。

阿司匹林肠溶片空腹服用，PH<3时不溶解，减少胃部不良反应。

出血处理及总结

一、发生出血，无需惊慌

二、共识建议使用阿司匹林导致出血患者处理原则

• 是否停药需权衡患者的血栓和出血风险；

• 不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议阿司匹林联合PPI；

• 积极给予抑酸药和胃黏膜保护剂，首选PPI，并根除HP，必要时输血。

• 长期随访，定期检查粪便潜血及血常规

对于阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，推荐阿司匹林联合PPI治疗。

三、阿司匹林联合PPI治疗明显降低溃疡复发率

170例服用小剂量ASA（2002.9～2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：

• ASA 100 mg/d+PPI 20 mg/d，n=86；

• CLO 75 mg/d，n=84。随访52周。

四、对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者联合PPI治疗优于氯吡格雷

320例既往服用阿司匹林后发生消化道出血的患者，

再次服用阿司匹林＋PPI或氯吡格雷：

五、抗血小板药物消化道损伤的处理

六、出血的处理

• 积极出血风险的评估和预防，高龄、女性、肾功能不全等均是出血高危因素

• 轻微出血者继续抗栓药物治疗

• 严重出血者停药，并中和或逆转抗栓作用

• 阿司匹林和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制剂，只有补充新鲜血小板才能缓慢逆转。

• 如要立即纠正抗血小板作用，需输注血小板，建议剂量为1~2个单位（机采血小板每200 ml含2.5×1011个血小板）。

• 输血适应证：血液动力学异常（低血压）或贫血。严格掌握输血适应证，血液动力学稳定、红细胞压积>25%或HB>80 g/L时，暂不输血。

小结

• 抗血小板药物是心脑血管疾病预防和治疗的重要药物

• 联合抗血小板药物治疗也是强化心脑血管急症抗栓治疗的基本方案

• 抗血小板治疗需权衡获益风险比

• 抗血小板治疗需加强监测

• 合理使用抗血小板药物，增加临床获益