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抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗 病例介绍
患者，男，60岁，因冠心病2个月，使用抗血小板药物后出现柏油样不成形稀便3次，每次约200 ml，于2013年5月10日收入我院。该患者于2个月前诊断为冠心病并植入冠脉药物涂层支架1枚，坚持服用肠溶阿司匹林100mg/d，波立维75 mg/d，辛伐他汀20mg/d等药物。入院后给予检查：红细胞3.1×1012/L，血红蛋白78g／L，血小板79×109／L，血压90／60 mm Hg，胃镜示：十二指肠球部溃疡，慢性胃炎，诊断为十二指肠球部溃疡伴出血。立即停用阿司匹林、波立维等药物，嘱禁食水，给予心电监护、吸氧、补液、静脉输入奥美拉唑，氨甲苯酸0.3 g+酚磺乙胺3.0 g+10%氯化钾1.0 g+5%葡萄糖溶液500ml静脉滴注止血治疗，每天1次。第3天9：00患者病情加重，出现柏油便1次，约300 ml，呼吸急促，心电监护示心率120次／min，血压80／50 mm Hg ，呼吸27次／min，血氧饱和度为90％～93％，考虑仍有继续消化道出血情况，急查血红蛋白60 g／L，红细胞2.6×1012/L，继续扩容、补充血容量，静脉输注红细胞2 U。4d后，患者消化道出血逐渐停止，继续观察。确认无活动性出血一周时，给予波立维75mg，1次／d。患者病情稳定，未再出现便血，大便潜血阴性。于住院20d后出院。1个月后随访，患者继续服用波立维，未再服用阿司匹林，未再出现消化道出血。 大量临床研究已证实抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二级预防的益处。目前小剂量阿司匹林(75～150mg／d)广泛用于冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、脑血管疾病和外周动脉疾病的治疗。抗血小板药物是一柄“双刃剑”，阿司匹林通过抑制环氧化酶，一方面抑制血小板活化和血栓形成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，严重时可致患者死亡；其他抗血小板药物如氯吡格雷也能加重消化道损伤，联合用药时损伤更为严重。本文针对抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗做一介绍。 阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作用和全身作用，而ADP受体拮抗剂氯吡格雷可阻碍已受损消化道黏的愈合。阿司匹林导致的消化道不良反应包括从轻微消化不良到致命性消化性溃疡出血和穿孔。研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2～4倍。氯吡格雷(75 mg／d)与阿司匹林(100mg／d)导致消化道出血的危险相似。当阿氯吡格雷联合应用时，消化道出血发生率明显高于单用1种抗血小板药物，其风险增加2～3倍。 抗血栓药物广泛应用于心脑血管疾病防治，即使小剂量阿司匹林也可能增加消化道损伤危险，氯吡格雷可加重消化道损伤，阿司匹林与氯吡格雷联合应用时危险性更高。 一、抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点 (一)临床表现 阿司匹林的不良反应以消化系统为主，其中以上消化道损伤更常见。近年发现，接受双联抗血小板治疗并且多数联合应用PPI(质子泵抑制剂， 如奥美拉唑等)的患者，下消化道出血的发生率明显高于上消化道出血。 1.常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。 2. 常见病变：消化道黏膜糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔，以及较少见的肠狭窄等。阿司匹林所致溃疡的临床特点包括：老年女性多见，多为无痛性，胃溃疡较十二指肠溃疡更多见，易发生出血及穿孔。 (二)抗血小板药物与消化道损伤 1．发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰。 2．与剂量的关系：在一定范围内阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加，但消化道损伤风险却随剂量加大而明显增加。服用阿司匹林剂量>200mg／d的患者与<100mg< font="">／d的患者比较总出血事件发生率增加了3倍。因此，建议长期使用阿司匹林时应选择最低有效剂量(75～100mg／d)。 3．与剂型的关系：从机制上看，阿司匹林肠溶片较非肠溶片对胃黏膜的直接损伤作用小，但目前尚无泡腾片或肠溶片较平片明显降低阿司匹林消化道损伤危险的临床证据。 4．与年龄的关系：老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄越大，危险越大，低剂量阿司匹林相关的上消化道出血风险随年龄增长而增加(年龄每增加1岁，消化道出血发生率增加2.3％)。使用小剂量阿匹林(75mg／d)的患者消化性溃疡穿孔的发生率：年龄≤65岁者为0.1‰；年龄>65岁者为1.07‰。而抗血小板药物治疗又以老年人居多，且疗效肯定，在使用时应权衡利弊。 5．与幽门螺旋杆菌（Hp）感染的关系：Hp感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用，根除Hp可降低有溃疡出血病史患者溃疡复发的风险。因此，在开始长期抗血小板治疗之前，建议有条件的患者应检测并根除Hp。 6．联合用药：抗血小板药物联合应用或抗血小板药物与抗凝药物联合使用会使上消化道出血的风险增加2～7倍。急性冠脉综合征（ACS）患者往往需联合使用多种抗血小板和(或)抗凝药物，此时尤其应注意消化道损伤风险的评估与预防。 核心提示：阿司匹林所致消化道损伤的初期症状易被忽视，故一旦出血危险较高，对于有用药史的患者，不应忽视任何症状及体征变化。阿司匹林导致的消化道损伤风险随患者年龄和药物剂量增加而明显增加，合并Hp感染和联合用药也增加其危险性。 二、长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防 1．规范抗血小板治疗的适应证：抗血小板药物在减少血栓事件的同时发生出血不良反应难以完全避免，故只有获益大于出血风险时才推荐使用。阿司匹林在心血管疾病二级预防的获益远超过风险，即阿司匹林减少心血管病死亡事件明显多于严重出血事件。但是，对于阿司匹林在心血管病一级预防中的地位还存在争议。目前，国内外指南一致建议应该根据患者的心血管病危险分层，选择中高危患者给予阿司匹林。例如，欧洲指南建议下列患者不应使用阿司匹林作为一级预防用药：既无心血管病，也无肾功能不全或心血管病高危因素的高血压患者；不伴动脉粥样硬化性疾病的糖尿病患者。 在心血管病二级预防中，应合理控制抗血栓药物联合应用的时间以降低出血风险，尽量减少抗血栓药物的长期联合应用，包括不同抗血小板药物以及抗血小板与抗凝药物的联合。 2.消化道损伤的高危人群：研究表明，65岁以上人群较之65岁以下人群从抗血小板治疗中获益更多，但高龄也是消化道损伤的独立危险因素。对于65岁以上的老年人，尤其在应用双联抗血小板治疗时，建议长期使用阿司匹林的剂量不要超过100 mg／d。既往有消化道疾病史的患者出现消化道损伤的危险性明显增加，发生过消化性溃疡出血的患者其危险增加13倍。 3.合理联合应用抗血栓药物：阿司匹林与其他抗血小板或抗凝药物联合应用明显增加严重出血发生的危险，主要以消化道出血为主。因此，对于消化道损伤的高危人群应该避免联合抗血栓治疗。抗凝治疗(华法林或肝素)不会直接导致消化道损伤，但会加重消化道出血的风险。长期联合应用口服抗凝药物华法林及抗血小板药物时，应将药物剂量调整至最低有效剂量，即阿司匹林为75～100mg／d，氯吡格雷为75mg／d，华法林剂量将国际标准化比值(INR)目标值定在2．0～2.5，但对于机械瓣膜置换术后者可能需要更高强度的抗凝治疗。 4．筛查与根除Hp：对于长期服用小剂量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的独立危险因素，根除Hp可降低溃疡和出血的复发。建议在长期抗血小板治疗前检测Hp，阳性者应请示消化科医师给予根除。 5．应用H2受体拮抗剂(H2RA)预防消化道损伤：对服用阿司匹林(75～325mg／d)的患者，法莫替丁可预防胃十二指肠溃疡和糜烂性食管炎的发生，但比PPI差，其优点是费用较低，对不能使用PPI的患者可考虑应用法莫替丁。法莫替丁与氯吡格雷之间无药物相互作用，且同时有保护胃黏膜的作用。应避免使用西咪替丁，因其为CYP2C19强效抑制剂，可影响氯吡格雷的活化。 6．应用PPI预防消化道损伤： PPI明显降低服用阿司匹林和(或)氯吡格雷患者所致消化道损伤的发生率。在随机对照临床试验中，PPI可使双联抗血小板治疗患者消化道出血减少87％。PPI是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物，建议根据患者具体情况，决定PPI联合应用的时间，高危患者可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPI，6个月后改为H2RA或间断服用PPI。 核心提示：(1)为减少抗血小板药物的消化道损伤，应规范使用抗血栓药物，并按流程对高危患者进行评估和筛查；(2)严格掌握长期联合应用抗血栓药物的适应证，并调整至最低有效剂量；(3)建议对长期服用抗血小板药物的患者筛查并根除Hp，对高危患者同时给予有效抑酸药物，首选PPI，不能耐受PPI者，可给予H2RA。 三、PPI与氯吡格雷的联合应用 1．药理学上，不同PPI与氯吡格雷的相互作用存在差异。 2.氯吡格雷联合PPI可显著减少消化道不良反应，临床研究并未发现心血管病事件上的显著差异，但实验室研究表明某些PPI可影响氯吡格雷的抗血小板作用。 3．在抗血小板药物治疗的同时如需联合PPI，应尽量避免使用奥美拉唑或埃索美拉唑。 四、抗血小板药物消化道损伤的处理 1．停用抗血小板药物：发生消化道损伤时是否停用抗血小板药物，需根据消化道损伤的危险和心血管病的危险个体化评价。如果患者仅表现为消化不良症状，可不停用抗血小板药物而给予抑酸药；如患者发生活动性出血，常需停用抗血小板药物直到出血情况稳定。但某些患者因停用抗血小板药物会增加血栓事件风险，尤其是ACS、植入裸金属支架1个月内、药物涂层支架6个月内的患者，建议尽量避免完全停用抗血小板药物。患者联合使用多种抗血小板和抗凝药物时，如果发生出血，应考虑减少药物种类和剂量。当严重消化道出血威胁生命时，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物，停药3～5 d后，如出血情况稳定，可重新开始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其是心血管病高危风险的患者。 阿司匹林导致的消化道出血在经过PPI治疗和(或)内镜下止血后，在严密监测下至少观察24 h，如没有发生再出血，可重新开始抗血小板治疗，但需与PPI联合用药，同时密切监测患者出血复发的可能。 2．关于替代治疗：美国心脏病学学会(ACC)指南下调了因消化道损伤不能耐受阿司匹林的冠心病患者可以采用氯吡格雷替代的证据等级。对于溃疡出血复发危险较高的患者，不建议用氯吡格雷替代阿司匹林，而应该给予阿司匹林和PPI联合治疗。 3．消化道损伤的治疗：应选择PPI、H2RA和黏膜保护剂，其中PPI是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤首选药物。必要时输血或内镜下止血。急性、严重出血的患者需暂时停用抗血小板药物，并严格掌握输血适应证，对血液动力学稳定、血细胞比容>25％或Hb>80g／L的患者可暂不输血。经过积极治疗严重出血仍然不能控制，必要时可输血小板。 4．Hp根除治疗：所有需长期服用抗血小板药物的患者建议检测并根除Hp。目前推荐PPI、克拉霉素、阿莫西林加铋剂的四联疗法，疗程10～14d.。 核心提示：(1)发生消化道损伤后是否停用抗血小板药物需权衡患者的血栓和出血风险；(2)对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林，建议阿司匹林联合PPI；(3)发生溃疡、出血的患者，应积极给予抑酸药和胃黏膜保护剂，首选PPI，并根除Hp，必要时输血。 总 结 ○阿司匹林是心脑血管疾病患者长期抗血栓治疗的基石，包括一级预防和二级预防。阿司匹林导致的致命性消化道损伤的比例很低，平均每5000例接受阿司匹林治疗的患者中出现1例呕血，而阿司匹林每治疗1000例患者每年减少19例严重心脑血管事件。因此，对于有适应证的患者应坚持长期抗血小板治疗，同时采取适当措施避免和减少消化道损伤发生。 ○阿司匹林长期使用的最佳剂量为75～100 mg／d，小剂量阿司匹林也可导致消化道损伤，不同剂型阿司匹林引起消化性溃疡及消化道出血的危险无明显差异。 ○ADP受体拮抗剂(如氯吡格雷)可加重消化道损伤。 ○消化道出血的高危人群：≥65岁、消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合抗血小板治疗或抗凝治疗、联合使用NSAIDs、糖皮质激素类药物治疗的患者。 ○对于长期服用抗血小板药物的高危人群应筛查并根除Hp，可联合应用PPI或H2RA进行防治，首选PPI。 ○发生消化道损伤后是否停用抗血小板药物需平衡患者的血栓和出血风险。出血稳定后尽早恢复抗血小板治疗。 ○对于阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，推荐阿司匹林联合PPI治疗。 ○服用氯吡格雷的患者需联合使用PPI时，尽量避免使用奥美拉唑及埃索美拉唑。 ○双联抗血小板治疗时，如需合用PPI，建议连续使用不超过6个月，此后可换用H2RA或间断使用PPI。 ○临床医生和患者均需注意监测长期服用抗血小板药物治疗时的消化道损伤，注意有无黑便，定期行粪便潜血及血常规检查。 |
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