 宋志强教授   ARRIVE研究纳入12456例无已知心血管疾病的人群，随机分为阿司匹林（100mg/d）组或安慰剂组，平均随访60个月，结果显示阿司匹林增加消化道出血风险（0.97% vs 0.46%）。 进一步分析：1）消化道出血多为轻微出血（占所有GI出血总数的69%），而这些轻微出血在临床往往不需要特殊处理，密切观察为主；2）严重消化道出血情况极少。出血性卒中发生率比安慰剂组要低。3）阿司匹林组的总体严重不良事件发生率比安慰剂组要低。
图1 ARRIVE研究中消化道出血 ASCEND研究纳入15480例1型或2型糖尿病患者，随机给予阿司匹林（100mg/d）或安慰剂治疗，随访7.4年，主要终点为严重心血管事件（非致死性MI、非致死性卒中或血管死亡，排除确诊的颅内出血但包括TIA），安全性终点为严重出血事件。结果显示，阿司匹林显著降低了糖尿病的心血管事件风险，同时增加严重出血风险。
图2 ASCEND研究中阿司匹林vs安慰剂大出血情况 进一步分析：1）、阿司匹林与安慰剂组的致死性和致残性出血（颅内出血和眼底出血）差异无统计学意义，阿司匹林主要增加了消化道出血；2）出血风险的统计分类比较笼统，所有胃肠道出血都归为了major bleeding范畴，高估了严重出血的风险； 3）心血管风险高的人群，消化道出血风险往往也比较高，因此抗栓的同时必然伴随出血风险，我们更应该关注的是在有明显获益的情况下，如何去把风险降到最低。
如何防治阿司匹林引起的消化道损伤 阿司匹林相关消化道损伤是可防可治的，临床上加强防治工作，将在很大程度上减少阿司匹林相关消化道出血，增加其临床净获益。 1 所有抗栓药物都必然会引起出血，阿司匹林也不例外。阿司匹林引起消化道不良反应机制包括两方面：局部消化道粘膜刺激和全身抗栓性作用，胃肠道出血主要以上消化道为主。阿司匹林肠溶片空腹服用后在肠道崩解，很大程度上减轻和避免了药物的局部粘膜刺激和上消化道出血。 2 既往大量流行病学和临床研究表明，阿司匹林在正常情况下引起消化道出血很低，但在胃肠粘膜受损或者胃肠道出血的高危人群，其出血风险会明显提高。 常见的消化道出血高危因素：高龄、合并明显基础疾病（尤其肝肾功能不全），合并用药（双联APA、抗凝药、NSAIDs等）， 消化性溃疡（并发症）史， 消化道出血史，APA剂量过大，幽门螺旋杆菌（HP）感染，吸烟、饮酒等。其中很多危险因素是可以控制的，比如合适的APA剂量，根除HP感染，戒烟戒酒，都可以减少消化道出血的发生。 3 阿司匹林相关出血呈剂量依赖性，而抗血小板作用不随剂量增加而增加。目前指南推荐的低剂量（75-100mg/d）为兼顾疗效和安全性的最佳剂量。阿司匹林肠溶片应在餐前30分钟服用，这时胃内为空腹状态，是酸性环境强，肠溶片不易分解且胃排空速度快，减少阿司匹林在胃内停留时间，可避免对上消化道粘膜造成的损伤。 4 服用阿司匹林时需注意密切观察患者是否出现消化道损伤表现，包括消化道不适症状、粪便/呕吐物颜色、贫血症状、血常规、粪便常规+潜血，以及时预防和处理，避免严重出血发生。 5 一旦发生消化道出血，在处理出血的同时，首先评价是否需要停用抗血小板药物。在一级预防的情况下，无论患者再出血高危或低危，均暂时停药。停药3-5天后，如出血情况稳定，应及时启动阿司匹林治疗，尤其是心血管高危患者。
图3 消化道出血的抗血小板治疗处理流程（Endoscopy 2015;47:a1） 6 建议高危人群加用PPI：消化道出血愈合后充分评估血栓风险和出血风险，需要再次启动阿司匹林的同时，应联合PPI，以加强消化道保护。 PPI使用时间：2016抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议指出：关于PPI使用时间，建议根据患者具体情况，决定PPI的联合应用时间，高危患者可在抗血小板治疗的前6个月联合使用PPI，6个月后改为H-受体拮抗剂(H：RA)或间断服用PPI。 PPI长期使用不良反应： 2017年Gastroenterology发表的一篇专家共识认为：长期服用PPI副作用的研究证据等级普遍低或很低，绝对风险增加幅度较低（尤其是每天一次剂量），各种PPI在潜在不良反应方面无明显区别长期服用，不推荐常规筛查骨密度、血肌酐、微量元素长期服用，不推荐超过常规剂量的微量元素补充，因此长期服用PPI，尤其每天一次的剂量，相对是比较安全的。目前没有任何高质量研究或者RCT显示长期服用PPI与胃癌相关。 另外，有研究表明换为氯吡格雷治疗的消化道损伤显著高于阿司匹林+PPI，因此不建议换为氯吡格雷治疗。 加强抗血小板药物胃肠道安全性防治意识 危险因素分层，合理选择防治药物和策略 找到抗血小板药物的“黄金分割点” 权衡利弊，患者净获益最大化 参考文献 Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2018 August 26. http://dx./10.1016/S0140-6736(18)31924-X. The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med, 2018 August 26. DOI: 10.1056/NEJMoa1804988. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）. 2013, 52(3):264-270. Gralnek IM, Dumonceau JM, Kuipers EJ, et al. Diagnosis and management of nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy. 2015 Oct;47(10):a1-46. N Engl J Med 2005;352:238 CGH 2006;4:860 |
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