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既往大量研究证实，已经罹患心脑血管疾病的患者服用阿司匹林可以明显降低心血管事件的发生率和患者的死亡率，其在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）二级预防中的作用已经得到公认。而阿司匹林在一级预防中的地位长期以来一直存在争论，2018欧洲心脏病学会（ESC）年会期间公布了两项阿司匹林一级预防研究ASCEND和ARRIVE，针对这两项研究，我们现场采访了上海交通大学附属瑞金医院施仲伟教授，为我们做研究的精彩解读。 施仲伟教授在ESC会场 ASCEND研究是随机安慰剂对照的临床研究，该研究共纳入15480例大于40岁不合并心血管疾病的糖尿病患者，随机纳入100mg阿司匹林或安慰剂组，经过平均7.4年随访，研究结果显示：采用阿司匹林100 mg/天进行一级预防的糖尿病患者，其首次严重血管事件的发生风险显著低于安慰剂组（8.5% vs. 9.6%，降低12%，p=0.01），但同时增加了主要大出血风险（4.1% vs. 3.2%，增加29%，p=0.003）。 ARRIVE试验是一项多中心的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，入组男性为年龄不低于55岁，且具有2~4种危险因素的人群；入组女性为年龄不低于60岁，且具有3种或3种以上危险因素的人群。从意向性（ITT）分析来看，阿司匹林组与安慰剂组受试者主要终点事件发生率分别为4.29%与4.48%（HR 0.96；95%CI 0.81–1.13；p=0.6038）。胃肠道出血事件（大多数为轻微出血）发生率分别为0.97%与0.46%（HR 2.11；95% CI 1.36–3.28；p=0.0007）。 作为拥有百年历史的明星药物，阿司匹林相关研究在本次ESC大会上也获得了极高的关注度，其中ARRIVE和ASCEND两项研究试图证实在ASCVD中危人群和糖尿病患者中使用阿司匹林作为心血管病一级预防的效果如何。 颠覆以往 阿司匹林一级预防在糖尿病人群中获得阳性结果 既往一些研究显示，阿司匹林用于糖尿病患者的心血管病一级预防效果不佳。一些学者认为，糖尿病患者因为血糖水平增高而导致对阿司匹林不敏感，血小板更新加快，故存在“阿司匹林抵抗”，由此导致同等剂量阿司匹林在糖尿病人群中效果不如非糖尿病人群。ASCEND研究样本量（15480例）远远大于过去的试验，获得了显著降低主要终点事件的临床效益，用实际结果推翻了过去阿司匹林在糖尿病人群中存在抵抗的说法，证明了阿司匹林在糖尿病人群中一级预防的获益。 关于研究中大出血风险增加，这不是新问题，应该说和之前研究相关结果并没有明显差别，消化道出血是主要出血事件增加的最重要来源之一，而质子泵抑制剂（PPI）使用率偏低（25%）可能对结果产生不利影响。阿司匹林一级预防仍然应该强调“获益风险平衡”问题，两项新的大型研究再次证实这一问题的重要性。 另外，一直以来糖尿病患者都被认为是心血管病的高危人群，但随着研究的深入，糖尿病患者罹患心血管疾病的风险并没有想象的那么高，其中不乏低危人群。本次研究入组人群约82%心血管风险为低中危，75%的患者同时服用他汀类药物，同时有35%患者在入组前已经开始使用阿司匹林，这可能进一步掩盖了阿司匹林一级预防效果。 而ASCEND研究有关肿瘤方面的阴性结果，可能与作为阿司匹林获益明显的结直肠癌在本次研究纳入人群中比例较低，且随访时间较短有关，而一般衡量癌症方面的获益需要阿司匹林持续用药5-10年以上，随访10年以上结直肠癌获益的作用才可以显现。 目标明确 阿司匹林一级预防应聚焦ASCVD高危人群 另一项ARRIVE研究，入选的人群实际也是心血管病风险低危人群。该研究所纳入受试者，实际10年ASCVD风险阿司匹林组8.43%，安慰剂组8.80%，其整体心血管风险处于较低水平，患者心血管风险水平远远低于研究初始设置的预期值17.3%。因此，不能因为ARRIVE研究的阴性结果来否认阿司匹林在高危人群中的获益。此外，ARRIVE研究同样显示阿司匹林增加了出血风险，但主要是轻微出血风险，不增加致死性出血风险，这一安全性结果与既往研究结果亦保持一致。 此外，良好的依从性是药物发挥疗效的基础。而ARRIVE研究中入选人群依从性差，阿司匹林组依从率只有60%，加上阿司匹林在欧美国家是非处方用药，因此研究覆盖人群中阿司匹林组停止用药和对照组自行服用阿司匹林的情况也有发生可能，这些都会对试验结果产生影响。而研究结果也提示，如果按照实际用药情况进行比较，与安慰剂组相比，阿司匹林组实际服药人群的总心肌梗死发生率和非致死的心肌梗死发生率都有明显下降，卒中方面无明显获益。ARRIVE研究的整体结论与既往研究结果是一致的。 应该说ARRIVE研究和ASCEND研究没有创造奇迹，但也没有损毁阿司匹林在心血管病一级预防中的地位。这两项研究入选的人群是低危人群，与过去10项阿司匹林一级预防试验的人群相似。这两项研究的主要结果也与过去10项试验一致，即阿司匹林用于低危人群的心血管病一级预防主要获益是预防心肌梗死，对卒中的影响不显著，不利方面是增加出血，特别是胃肠道出血的风险。 两项新研究不无贡献。其主要贡献是证实在当代的医疗预防背景下，阿司匹林用于心血管病一级预防仍然是有益的。其次，新研究证实，糖尿病患者的一级预防是可行的，阿司匹林一级预防适用于糖尿病患者。第三，阿司匹林一级预防必须强调针对中高危人群。ASCEND研究入选的糖尿病患者，平均10年ASCVD风险稍高于ARRIVE研究人群，结果是在ASCEND研究中，阿司匹林获得了阳性结果，显著降低了主要心血管事件发生率。 最后，以欧美人群为基础的随机对照试验（RCT）结果也不能完全代表真实世界尤其是中国的实际情况。鉴于我国实际情况，大众高血压、血脂异常等的知晓率、达标率不容乐观，ASCVD预防措施相对缺乏，他汀使用率普遍较低等，在心血管病高危人群（10年ASCVD风险≥10%）中还是应该积极使用阿司匹林进行一级预防。对此，中国心血管病预防指南（2017）写作组编写的最新版《中国心血管病预防指南》对阿司匹林的适宜人群有明确推荐，临床医生在实际应用阿司匹林时可以参考。希望未来以亚洲甚至中国心血管病高危人群为基础的阿司匹林一级预防研究能够诞生，真正为国人心血管病的预防工作提供帮助。 |
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