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浅谈阿司匹林临床应用获益与安全性问题 阿司匹林作为经典的抗血小板药物，在心血管疾病防治中发挥非常重要的作用。临床应用涉及多个学科，包括心血管内科、神经内科、内分泌科以及消化内科等。目前，人们对于阿司匹林用于二级预防的地位毋庸置疑，但在一级预防中的地位存在一些争议，其核心是安全性问题，即使用阿司匹林获益是否大于风险？因此，如何规范使用阿司匹林,实现获益最大化、风险最小化，则需要关注以下几方面内容。 阿司匹林在一级预防中的证据 阿司匹林是抗血小板药物中的重要组成部分。早在2009年，抗血栓治疗试验协作组（ATT）关于阿司匹林一级预防的荟萃分析显示，阿司匹林可使严重血管事件下降12%（P=0.0001），而这主要归因于非致死性心肌梗死下降大约1/5（0.18% vs 0.23%，P ＜0.0001）。而且，所有严重血管事件的降幅在男性和女性之间相似，无性别差异。2015年，美国预防服务工作组（USPSTF）制定的阿司匹林一级预防指南草案中的荟萃分析提示，阿司匹林可使非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管疾病死亡及总死亡率分别下降22%、5%、6%和6%。 阿司匹林在一级预防中的指南与共识 1、2011年中国心血管疾病预防指南推荐： 以下人群使用阿司匹林进行一级预防：1）血压控制在150/90mmHg以下的高血压患者，同时合并下列情况之一者，可应用阿司匹林进行一级预防： ①年龄在50岁以上 ②具有靶器官损害 ③糖尿病。2) 患有2型糖尿病，40岁以上，同时有心血管危险因素者，应使用小剂量阿司匹林进行心血管疾病的一级预防。3）10年心血管疾病(CVD)风险＞10%的人群 2、2013抗血小板治疗中国专家共识： 对阿司匹林一级预防的总体原则应根据患者的危险分层，选择中高危患者给予阿司匹林应用。临床推荐：(1)合并下述3项及以上危险因素者，建议服用阿司匹林75～100 mg／d：男性／＞50岁或女性绝经期后、高血压（血压控制到＜150／90 MM Hg）、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖(体质指数≥28kg／m2)、早发心脑血管疾病家族史(男＜55岁、女＜65岁发病史)、吸烟。(2)合并CKD的高血压患者建议使用阿司匹林。 3、2013年中国2型糖尿病防治指南推荐： 大部分＞50岁的男性或＞60岁的女性合并一项危险因素的糖尿病者，推荐使用小剂量阿司匹林。 4、2014年欧洲心血管协会声明建议： 心血管风险高危患者，即主要CVD风险≥2/100人年，并且无明显增加的出血风险患者可考虑使用阿司匹林进行CVD一级预防（ IIa B） 5、2012年美国胸科医师学会抗栓治疗及预防血栓形成指南（ACCP9）建议： 年龄在50岁以上无症状性心血管疾病者服用小剂量阿司匹林75～100 mg/d优于不使用阿司匹林的治疗（证据级别：2B）。 6、2015年美国糖尿病学会指南推荐： 对于10年CVD风险＞10%(大部分男性＞50岁或女性＞60岁合并至少一项危险因素的糖尿病患者，建议使用小剂量阿司匹林进行一级预防。 7、2016年美国糖尿病学会新指南： 在肯定阿司匹林用于一级预防的同时，较2015年指南扩大了适用人群范围，即将男女年龄界限统一定为≥50岁。 8、2016 年美国预防服务工作组（USPSTF）最新指南：对于年龄在50～59岁、未来10年内患有心血管疾病风险大于10%、无出血风险增加、预期寿命大于10年，且愿意接受每天服用低剂量阿司匹林至少10年的人群，USPSTF 建议使用阿司匹林作为心血管疾病及结直肠癌的一级预防用药。（B 级推荐） 正确认识阿司匹林的不良反应 不良反应：胃肠道反应、皮下出血、脏器出血、过敏反应、哮喘、溶血性贫血、肝肾功能损伤等。其中胃肠道反应最常见，表现为消化不良、恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等，出血发生率相对较低。多项随机对照研究的荟萃分析显示：阿司匹林导致消化道出血的绝对危险为每年0.12%并与剂量相关；颅内出血的绝对危险仅为0.02%；阿司匹林肠溶片100mg与普通片100mg相比，可明显减少消化道损伤发生，当阿司匹林与氯吡格雷联合应用时，消化道出血发生率明显高于单用一种抗血小板药物，其风险增加2～3倍。 有效预防阿司匹林胃肠道并发症 1、严格掌握应用阿司匹林的适应证，按照标准化流程进行风险评估和筛查，只有当获益明显大于风险时方可启动阿司匹林治疗。 2、给患者处方阿司匹林（非紧急应用）之前，最好先筛查幽门螺杆菌，如果有幽门螺杆菌感染，则先根除细菌；常规给予大便潜血检查，以排除当前有消化道活动性出血可能。 3、识别易发生消化道损伤的高危人群：①既往有消化性溃疡史，尤其是出血史；②幽门螺杆菌感染；③有食管反流症状；④联合使用抗血小板药物或抗凝药物；⑤65岁以上的高龄患者，年龄越大，出血风险越高；⑥联合使用NSAIDs 或糖皮质激素 4、对于高危人群使用阿司匹林时应加强监测，同时给予有效抑酸药物，首选质子泵抑制剂，不能耐受PPI者，可给予H2受体拮抗剂。 5、针对阿司匹林的不良反应，选择最佳剂量、最佳剂型及最佳服药时间可能达到心血管获益最大化，同时使消化道反应最小化。 ①最佳剂量：研究提示，阿司匹林导致的出血风险呈剂量依赖性，阿司匹林剂量≤100mg（75～100 mg）是最佳安全性剂量，低于75 mg/d， 则相对风险大于获益，大于150mg/d， 则出血的发生率可能会增加。2013年抗血小板治疗中国专家共识推荐，未溶栓治疗且无阿司匹林禁忌症的患者发病后尽早服用阿司匹林150～300mg/d，急性期后阿司匹林75～150mg/d 。 ②最佳剂型：阿司匹林的剂型包括普通片、肠溶片、缓释片、泡腾片等，有研究显示，阿司匹林肠溶片胃肠道不良反应（主要是上腹不适，恶心／纳差）发生率明显低于普通阿司匹林；另有研究结果显示，与普通阿司匹林相比，阿司匹林肠溶片100mg/d对胃肠道损害明显减少。还有研究结果显示，精确肠溶剂型阿司匹林对老年人上消化道影响明显低于普通阿司匹林肠溶片。对2739例患者予精确肠溶剂型阿司匹林100mg/天初始治疗或从普通阿司匹林平片不耐受改服精确肠溶剂型，随访2年结果显示，使用精确肠溶剂型阿司匹林100mg可降低胃刺激发生率（胃烧灼感下降79%，胃部不适下降85%）。因此精确肠溶剂型阿司匹林最安全。这是因为精确的肠溶剂型的肠溶膜能抵抗胃内酸环境，在十二指肠内碱环境下才分解。 ③最佳服药时间：有研究显示，进食后可使肠溶阿司匹林在胃停留时间明显延长，在体内吸收达峰时间明显延迟。建议阿司匹林肠溶片在餐前20～30min空腹服用，因为餐后服用，食物会使胃液酸碱度提高，药物易溶解。且药物与食物混合后在胃内停留时间延长，易使肠溶膜破坏增加胃内溶解机会。而餐前服用，空腹胃内酸性环境强，药物不易溶解且胃排空速度快，在胃内停留时间短，可减少对胃粘膜损伤。 正确处理阿司匹林引起的消化道损伤 1、首先明确是消化不良症状还是发生了活动性出血。 2、根据消化道损伤的危险和心脑血管疾病的危险进行个体化评价，对于急性消化道出血，应该多学科共同商讨，权衡患者的血栓和出血风险决定是否停用包括阿司匹林在内的抗血小板药物。 3、仅表现为消化不良症状，可不停用阿司匹林等抗血小板药物，而给予抑酸药和胃黏膜保护剂，首选PPI，并根除幽门螺旋菌。 4、发生活动性出血，常需停用抗血小板药物，必要时输血或内镜下止血。直到出血情况稳定。 5、急性冠脉综合征支架术后早期，尽量避免完全停用抗血小板药物。当严重消化道出血威胁生命时，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物，停药3～5天后，如出血情况稳定，可重新开始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其是心血管病高危风险的患者。 6、对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，《共识》不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议阿司匹林 PPI。 7、加强随访：对于长期口服阿司匹林患者，应嘱咐其定期随访，监测和观察消化道不适和出血等不良反应，每1～3 个月定期检查便隐血及血常规，注意有无黑便或不明原因的贫血，早发现早诊治。 小结 1、阿司匹林是心脑血管疾病患者长期抗栓治疗的基石，包括一级预防和二级预防。 2、不良反应是药物的正常外延，阿司匹林的不良反应发生率低。 3、识别高危患者，联合使用PPI等胃肠保护策略可减少消化道不良反应。 4、发生消化道损伤后是否停用抗血小板药物（包括阿司匹林），需平衡患者的血栓和出血风险。出血稳定后尽早恢复抗血小板治疗。 5、对于阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，推荐阿司匹林联合PPI治疗。 6、选择小剂量(75～100mg)、肠溶剂型、餐前空腹服用可有效减少阿司匹林的消化道损伤。 7、注意监测有无黑便等消化道损伤反应，定期随访行粪便潜血及血常规检查。 以上内容希望对各位医生有帮助，也希望大家积极分享。关注医学V直播，我们的公众号：vzb0066 |
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