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心率在心血管疾病的发生发展过程中起着重要作用，但控制心率仅为表象，重要的是抑制交感神经活性。2017年3 月4日，在第七届中国β受体阻滞剂高峰论坛上，来自武汉协和医院心内科的廖玉华教授详细阐述了控制心率及抑制交感神经过度激活在降低心血管事件发生率中的关键角色。
控制心率在CVD的治疗中有着重要意义
Coronary Artery Surgery Study(CASS)研究纳入了24913名确诊或疑似冠状动脉疾病的患者，平均随访14.7年；结果显示，随着心率的增加，患者的全因死亡及心血管死亡均明显升高（P<0.0001）；而且静息心率的预测能力独立于高血压、糖尿病、吸烟、左室射血分数和冠脉病变支数等因素。TNT研究（Treating New Targets）入组了9580例SCAD患者，以静息心率70次/分（beats per minute, bpm）为界、分为两组，分析其发生心血管事件的风险，平均随访时间4.9年。结果显示，静息心率每增加10次/分，主要CV事件风险增加8%（风险比HR = 1.38，95% CI 1.19-1.59，P< 0.0001），且HR≥70bpm是主要心血管事件的独立预测因子。目前，国内外的多个指南推荐了冠心病患者心率应控制在55-60bpm。
但问题的关键在于，控制心率是否一定获益？Fox KM等人的研究入组了19102例左心室射血分数 (LVEF) > 40%、窦性心律、静息心率≥70 bpm的稳定性冠心病患者，在标准治疗基础上随机给予伊伐布雷定或安慰剂，平均随访随访27.8个月，主要终点事件为心血管死亡或心肌梗死。结果显示，终点事件的发生率在伊伐布雷定组为654例 (3.03% )、安慰剂组为611 (2.82% )（HR = 1.08 [95% CI 0.96-1.20]，P=0.20）。故伊伐布雷定能降低冠心病患者心率，但未改善患者预后。shift研究对于6505 例有症状的心衰且心率≥70bpm的患者，心率降低可使患者绝对风险先将5%（P< 0.0001）。不同作用机制的降心率药物对冠心病患者心血管事件带来的结局互有不同。β受体阻滞剂(没有内在拟交感活性)可通过拮抗交感神经过度激活（SO） 来控制心率；同时也通过多途径全面管理心血管事件链。而If 通道抑制剂(伊伐布雷定)则为特异性抑制窦房结If 通道、减弱IV期自动除极电流从而降低心率；在欧洲冠心病患者中为二线推荐，仅作为β受体不耐受或经最大剂量BB治疗后心率仍增快的患者；但在中国暂时没有适应证。由上可见，心率可间接反应交感神经活性。
交感神经过度激活（SO）在心血管事件链（CVD)中的作用
SO与冠心病的进展息息相关。首先，SO可导致心率增快、血压升高影响内皮切应力，促进动脉粥样硬化形成。内皮切应力（ESS）是指血液流动时对内皮细胞产生的切线方向的张力；可参与冠脉粥样硬化形成及发展。SO可引起逆向震荡剪切，促进低ESS发生，导致血管重构斑块不稳定发生稳定性心绞痛或急性冠脉综合征（ACS）。其次，SO对免疫炎性的调节参与了ACS的发生，导致炎症/免疫系统失调，增加死亡率（图一）。
（图一） 神经体液激活可分为SO和RAAS激活，进一步导致心肌细胞的的生理性改变心肌细胞的生理性改变（如肥大、肌球蛋白重链基因表达、肌溶解、骨骼肌细胞蛋白改变、β肾上腺素能受体敏感度降低、兴奋收缩耦联等）、心肌改变（如心肌细胞丧失、细胞外骨架的改变等）、左心室几何改变（如体积增大、球面增加、室壁变薄、二尖瓣功能不全等），最终导致左室重构。其中，SO亦可通过多条信号通路导致心衰。
而干预SO是慢性心衰的治疗基石。通过拮抗SO，可使之冠心病患者在疾病发生发展过程的多个链条中获得多重效益（图二）。指南表明，长期持续性交感神经系统的过度激活和刺激，慢性心衰患者的心肌β1受体下调和功能受损。长期应用β受体阻滞剂可改善心功能，提高左室射血分数，是慢性心衰治疗的重要组成部分。
（图二） β受体阻滞剂拮抗SO控制心率更多获益
CORONOR作为一项前瞻性队列研究，入组了4184例SCAD患者，根据是否使用β受体阻滞剂分为两组(每组n=839)。按照1：1倾向得分匹配后，分析结果显示，β受体阻滞剂治疗组心血管死亡率显著降低（HR 0.43，P=0.011）。另一项随机、双盲、平行对照的TIBBS研究，比较了富马酸比索洛尔片与硝苯地平缓释片对稳定性心绞痛患者短暂缺血事件的影响；该研究入组了欧洲7个国家30个中心330名患者，随机入选两个平行组的治疗阶段，每4周为一治疗阶段。第一治疗阶段(前4周)使用比索洛尔10mg一日一次或硝苯地平缓释片20mg一日两次；第二治疗阶段(后4周)，两个平行组均剂量加倍；主要终点为观察两组总心肌缺血发作次数、发作时间、缺血总负荷及心肌缺血发作节律的影响。结果显示，比索洛尔可使心绞痛患者的心率降低、心肌缺血发作减少（P<0.0001）、心血管事件发生率降低11%（P=0.033）。
BISO-CAD 研究是一项多国家、多中心的观察性研究，使用比索洛尔治疗冠状动脉疾病（CAD）患者静息心率与预后的相关性。研究设计如图三、四。研究结果显示，在符合方案集中，18个月平均静息心率与复合心血管事件发生正相关；平均静息心率≥70bpm的患者较平均静息心率<70bpm的患者具有更高的复合心血管事件发生率。次要终点中，18个月平均心率与全因死亡发生率相关。而探索性分析发现末次静息心率与全因死亡发生率显著相关。该研究中，心率降至70次/分以下的患者也仅有54%，提示真实世界中冠心病心绞痛患者的心率控制仍然不足，与指南推荐仍有一定差距；故应增加β受体阻滞剂的剂量，通过降低心率，以更好地降低血压、减少冠状动脉疾病发生、控制心脏重塑、减少心衰的发生。
（图三）
（图四） 廖教授在最后指出，交感神经过度激活引起的心率增快，是CVD发生发展的重要因素。冠心病、心衰指南均明确指出心率管理的必要性，积极有效的心率管理可为CVD治疗带来更多获益。但控制心率仅为表象；重要的是抑制交感神经活性。故β受体阻滞剂是优先选择。富马酸比索洛尔拥有充分的循证医学证据，是拮抗SO控制心率的有效药物，在整个心血管事件链中带来获益。 |
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