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膀胱癌是中国第十三大癌症（每年55,486例），是中国男性中第八大癌症（每年41,993例），是我国最常见的泌尿系统恶性肿瘤，约10%的患者诊断时就已经是晚期了，而晚期膀胱癌患者的平均寿命仅为12-18个月。由于化疗方法有限或者患者不能耐受，因此往往并不会给患者的生存期带来明显改善。 利用免疫系统治疗疾病的方法被称为免疫疗法。近年来在癌症研究领域，此类疗法越来越受到重视，研究人员希望将其与化疗、放疗和手术一起，作为今后癌症治疗的重要武器。然而某些癌症比如膀胱癌的癌细胞会“伪装”自己，让免疫系统无法发挥作用。刊登在国际著名杂志Nature上新研究称，一种试验性药物可解除膀胱癌细胞的“伪装”，使免疫系统更易发现并将其杀死。这一新成果有望改变近30年来膀胱癌治疗领域无新药可用的局面。 英国玛丽女王大学的研究人员和美国、法国等国际同行发现，膀胱癌细胞使用的一种重要伪装就是蛋白质“PD-L1”。这种蛋白质本身的作用主要是帮助预防自身免疫系统疾病，即适度抑制免疫系统的攻击行为。然而癌细胞将其“劫持”后，把它作为掩护，使免疫系统无法发现癌细胞，从而不会对它们发起攻击。 研究人员在此基础上开发出一种试验性药物，专门阻止这种蛋白质发挥作用。这就相当于拆掉了癌细胞的掩护和伪装，使其直接暴露于免疫系统的攻击之下。初步试验显示，68名膀胱癌晚期患者服药后，半数以上病情开始好转。 PD-L1到底是何方神圣？为什么这么厉害？ PD-L1分子是一种免疫共调节分子，与PD-1分子互为配体，双向传递调节信号。PD-1全名是程序性死亡分子1，英文名叫programmeddeath-1(PD-1)， PD-1与PD-L1结合后可提供抑制性信号，诱导T细胞凋亡，抑制T细胞的活化和增殖。通俗上说，这两者一旦结合就会抑制免疫系统，相当于踩住了免疫系统的刹车，这样免疫系统不能工作，肿瘤细胞就会大行其道。因此只要把两者中的其中一个给限制住，不让两者结合，即相当于把免疫系统的刹车松开，这样免疫系统就可以继续发挥作用，控制肿瘤。 PD-L1抗肿瘤的故事 超级保镖T细胞被攻陷：肿瘤细胞很聪明，知道只要拿下保镖就可以大闹天宫，可以通过对免疫系统超级保镖T细胞的回应将T细胞免疫应答关闭从而逃避人体免疫系统。配体PD-L1可以在各种肿瘤组织中表达，在功能上来说，PD-L1可以交联PD-1受体，传递负调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤，T细胞作为身体的超级保镖已经失效，肿瘤细胞进入身体犹入无人之境，开始烧杀抢掠等大逆不道的行径。然而，科学家们已经发现了如何阻止肿瘤坏蛋对超级保镖T细胞逃避，让超级保镖T细胞继续攻击肿瘤坏蛋。
超级保镖T细胞获救，继续发挥保卫作用：科学家应用PD-1及PD-L1阻断性抗体，阻止肿瘤坏蛋对T细胞使坏，超级保镖T细胞获救，于是拿起武器对肿瘤坏蛋进行反击， 因此T细胞免疫应答增强，身体大国也能国泰民安。可见，通过拮抗PD-1/PD-L1通路可作为治疗肿瘤的一种方法。
PD-L1抗体到底是何方神圣？面对四方大敌，PD-L1抗体节节胜利 Atezolizumab是人源化抗PD-L1抗体，选择性地与PD-L1结合，通过抑制PD-L1与受体PD-1及B7.1的反应，可激发并强化抗肿瘤免疫。面对四方大敌肿瘤君们，如转移性尿路上皮细胞癌（mUC）、非小细胞肺癌（NSCLC）及肾细胞癌（RCC）等，Atezolizumab奋力抗战，已然节节胜利，显示出其最佳疗效及安全性，起效快速且持久，病人耐受良好。
FDA已经批准了Atezolizumab作为膀胱癌病人的二线治疗 Atezolizumab是首个FDA批准的PD-L1抑制剂，于2016年5月18日获得加速批准；20多年以来首例获得批准的治疗晚期膀胱癌的新药。 适应症：经含铂药物化疗治疗转移性或局部晚期膀胱癌，或含铂药物围手术期治疗一年之内的复发，无需用PD-L1的表达状态作为病人选择条件。 为何PD-L1被选择为靶点（而不是PD-1）：⑴PD-L1的双重抑制：PD-L1:PD-1及PD-L1:B7.1反应，两者都给出抑制信号，激活T细胞；⑵不抑制PD-L2：大多数肿瘤不表达PD-L2; PD-L2对于维持免疫自稳非常重要；⑶PD-L1可由肿瘤细胞或肿瘤间质表达。 国外免疫治疗PD-1和PD-L1药物了解多少？ 截至目前美国共批准了四个免疫类药物：Provenge治疗性疫苗用于前列腺癌；Yervoy用于治疗黑色素瘤；PD-1药物用于黑色素瘤；PD-L1用于治疗膀胱癌。免疫治疗的原理都是让人体免疫细胞可以识别癌细胞从而杀灭，简单说，PD-1 抑制剂改变的是免疫细胞，而 PD-L1 抑制剂改变针对的是癌细胞本身，不会影响到 T 细胞上PD-1 的正常生物功能。根据最新临床数据两者的有效率接近，但 PD-L1单抗的存活率相对更长。而且当癌细胞的PD-L1标记达50%或以上时有效率及存活率更超过传统化疗药，而效果最明显是PD-L1-EGFR+(阳性)的病人。当然和 PD-1 单抗药物一样，有部份没呈现 PD-L1(PD-L1阴性)的病人也有效果。另外值得一提是结合化/放疗作同步综合治疗效果会比单一治疗好。 PD-1的代表药有 名称 主要的治疗病症 批准的地区 生产公司 Opdivo 主要治疗黑色素瘤 肺癌 美、日、新加坡等 百时美施贵宝 Keytruda 主要治疗黑色素瘤 肾癌 肺癌 美、日、新加坡等 默沙东 Provenge 主要治疗前列腺癌 美 Yervoy 主要治疗黑色素瘤 美 百时美施贵宝 PD-L1的代表药有 Tecentriq 主要治疗膀胱癌 美国 罗氏 PD-L1是否国人已经有实际使用案例？效果如何？ 不得不说患者对于海外新药的敏锐程度是很高的。罗氏的 PD-L1 单抗药物（ Atezolizumab ）上市后不久 ，就已经有多名患者去港购买并使用了，Atezolizumab，其中最早的患者已经完成了四次用药（三周一次），副反应很小，进展良好。 为了获得更多的临床数据以便完善其研究，我们华山医院即将与罗氏制药公司合作开展膀胱癌PD-L1新药的临床研究，如您符合条件，您可能接受：免费的研究药物。 |
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