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编选自《翁心华-疑难感染病和发热病例精选与临床思维2014》 患者，女性，59岁，农民，因“腰痛伴反复发热2月余”入院。 患者2月前无明显诱因下出现腰部正中持续性疼痛，活动后加重，伴低热(具体体温不详)，当地医院予活血化瘀药物口服，并予局部激素封闭治疗2次，腰痛一度缓解，体温恢复正常。3周前腰痛再次加重，持续性，伴下肢放射痛，活动后加剧，至当地骨科门诊拟腰肌劳损、腰椎间盘突出症治疗，症状无好转，查血常：WBC 3.1×10^9/L，N 45%，L 46.3%，Hb 101g/L，PLT 121×10^9/L；3天后出现高热，伴畏寒寒战。1周前至当地医院住院治疗，查血常规：WBC 2.6×10^9/L，N 42%, Hb 103g/L, PLT 136×10^9/L，血沉94mm/h，CRP 34.8mg/L，降钙素原0.147ng/ml，尿常规（-），骨髓涂片无明显异常；予帕尼培南0.5g q8h静脉滴注抗感染，补充白蛋白、卧床休息等对症支持治疗，患者腰痛有所好转，仍每日发热，体温波动在38-40℃。现因持续发热至我院求诊。患者既往有乙肝携带史，无其他慢性病史。家中饲养有牛、猪。 入院时体格检查：T 38.0℃，P 82次/分，R 16次/分，BP 100/60 mmHg；脊柱无畸形，L2-L4水平脊柱正中及附近软组织轻度触压痛。余心肺、腹部、皮肤黏膜、神经系统体格检查无阳性发现。 入院次日实验室及辅助检查回报： 血常规：WBC 3.96×10^9/L，Hb 90g/L，PLT 186×10^9/L，N 40%，L 49%。 炎症指标：铁蛋白 467.70μg/L，CRP 54.10mg/L，ESR 60mm/h 肝肾功能、电解质、抗“O”、风湿因子、血球蛋白及补体、凝血功能、心肌酶谱、心肌标志物、血糖、肿瘤标志物均正常，抗核抗体、HIV、RPR均阴性。 胸部CT：左下肺少许炎症，两侧胸膜增厚；附见脾脏增大。 心超：二尖瓣轻度反流, 三尖瓣轻度反流, 左室舒张功能下降。 B超：肝胆胰脾肾未见异常。 入院第三日腰椎MRI：L2-L3异常信号，腰背部皮下软组织肿胀。（附图） 该患者的诊断思路？ 患者以发热伴腰痛收治入院，总病程2月余，发热时伴畏寒，寒战，炎症指标如CRP、ESR、PCT明显升高，但整个病程中白细胞总数和中性粒细胞比例均偏低，此外影像学检查提示腰椎病变。该患者的诊断思路可从感染、风湿免疫、肿瘤三大类型展开。 侵犯椎间盘及周围软组织的肿瘤相对罕见，且常常为夜间静息痛，较少见强烈炎症反应；此外本患者肿瘤标志物无阳性发现，所以肿瘤性疾病暂不考虑。脊柱痛风在影像学上可以类似于硬膜外感染，且累及中轴的痛风最常见于腰椎，但该病周围关节受累更多见，且有血尿酸升高；结节病亦可有发热伴骨骼系统受累，但往往有肺、皮肤、淋巴结等骨骼外表现；血清阴性脊柱关节病亦可有发热、炎症指标升高及腰部疼痛的症状，但以中低热为主，多见于中青年，活动后好转，静息下加重，且多累及骶髂关节、髋关节，影像学表现为关节炎症，骨质的融合等，与该患者不符。综合以上分析，本患者应最先考虑感染性疾病。 感染性疾病累及脊柱常见于结核性脊柱炎、化脓性脊柱感染、布鲁菌病性脊柱炎。结核性脊柱感染是结核分枝杆菌经血循环到达骨关节部位，以椎体及间盘破坏为其特征性改变，多发生于胸腰段，以L1-2最为多见，且常2个以上椎体受累；病灶大，可横贯椎体，常造成椎体塌陷，引起脊髓受压至下肢瘫痪者，脊柱后突畸形常见，但患者常无相应程度的腰背痛或仅有轻微胀痛。化脓性脊柱炎病原菌以金黄色葡萄球菌为主，其次为大肠杆菌、肺炎克雷伯菌，发病部位以腰椎为最多，其次为胸椎、颈椎；因血源性感染，临床表现为畏寒、高热、神志不清、昏迷、呕吐、腹胀等急性全身中毒症状或亚急性表现；因局部化脓性病变和椎管内神经根刺激，体检可见棘突压痛、局部叩痛及脊柱僵直，节段性放射痛、肌痉挛、肢体瘫痪等表现。布氏杆菌脊柱炎病变范围多位于腰椎，L4发病率最高，可同时累及2～3个椎体；常见相邻椎体边缘骨质破坏，病灶呈多发灶，可侵害1-2个椎体，边缘骨质破坏逐渐被不规则的新骨代替，骨质修复增生大于骨质破坏，椎体边缘产生大量的骨赘，这种椎体破坏伴有明显的增生性反应，骨质修复反应强烈为布氏杆菌病的特征；临床表现为持续性颈、胸、腰背部疼痛，局部压痛、叩击痛，伴肌肉痉挛，脊柱活动受限，腰大肌脓肿，相应神经根放射痛或脊髓受压症状，也可因硬膜外脓肿压迫脊髓造成瘫痪。 布氏杆菌病临床表现多样，特点因感染的病原体、病程的阶段和累及器官系统不同而异。羊型和猪型布鲁菌病大多较重，牛型的症状较轻。感染后潜伏期一般为1-4周，平均为2周，但少数患者可在感染后数月或1年以上才发病。临床表现主要包括系统症状和局灶症状两方面。 发热（以弛张热为多，典型为“波浪热”，部分病例可表现为低热和不规则热型）、多汗、乏力、厌食、头痛、全身肌肉和多发性、游走性大关节疼痛等。
其中神经系统累及和心内膜炎不常见，却是布氏杆菌病造成死亡的主要原因。 患者饲养的牛经历过当地一次牛瘟。且外院2次血培养及1次骨髓培养均阳性，菌种鉴定结果：马尔他布鲁菌。 布鲁菌属分为6个生物种：马耳他布鲁菌（Brucella. melitensis）（也称羊布鲁菌）、流产布鲁菌（B. abortus）（也称牛布鲁菌）、猪布鲁菌（B. suis）、犬布鲁菌（B. canis）、绵羊布鲁菌（B. ovis）和鼠布鲁菌（B. meotomae）。 其中引起人类疾病的有羊、牛、猪和犬布鲁菌。在我国流行的有羊布鲁菌、牛布鲁菌、猪布鲁菌三种，以羊布鲁菌最为常见。 该菌是胞内生长的多形球状杆菌，大小为(0.5～0.7)μm×(0.6～1.5)μm，两端钝圆，单个或成对、短链排列，革兰染色阴性，无芽孢形成。镜下呈细沙状。血培养阳性培养物直接涂片，镜下呈沙滩状。布鲁菌对光、热、酸、常用化学消毒剂等均很敏感，但在外界环境（包括奶制品中）的生活力较强，在4℃奶油中可存活6周，冰冻奶制品中30天，新鲜奶酪中50-100天；在干燥土壤、皮毛和乳类制品中可生存数周至数月，在水中可生存5日至4个月。 结合疫情接触史及培养结果，我们于入院第二天给予多西环素0.1g bid + 利福平0.6g qd口服治疗，并送检布氏杆菌抗体。4-5天内患者体温高峰逐步下降至正常。此时上海市疾控中心回报布氏杆菌抗体1：800阳性，更加肯定了布鲁菌病的诊断。 因存在腰椎骨质破坏，我们在开始治疗8天后加用头孢曲松联合利福平、多西环素3联抗感染。治疗12天后患者带药（利福平、多西环素、左氧氟沙星）出院。 治疗36天后复查腰椎MRI示L2-3椎体感染性病变伴椎旁小脓肿形成，较治疗前进展，腰背部皮下软组织肿胀。治疗55天后开始静脉予利福平、阿米卡星强化抗感染治疗，保留口服药多西环素0.1g bid，上述方案强化治疗2个月。复查腰椎MRI病灶较前明显吸收好转。 布鲁菌病的抗菌治疗治疗原则为早期、联合、足量、足疗程用药，必要时延长疗程，以防止复发及慢性化。常用四环素类、利福霉素类药物，合并脊柱炎时可使用喹诺酮类、磺胺类、氨基糖苷类及三代头孢类药物（用法用量见下文）。治疗过程中注意监测血常规、肝肾功能等。 布鲁菌病的治疗： 非复杂性感染（即无局灶感染等并发症的成人及8岁以上儿童） 一线药物：多西环素口服，100mg bid×6周 + 利福平口服，600-900mg qd×6周 二线药物： 1.多西环素口服，100mg bid×6周＋庆大霉素肌注，5mg/kg qd×1周 2.多西环素口服, 100mg bid×6周＋链霉素肌注，1g qd×2-3周。 合并脊柱炎、骶髂关节炎 一线药物： 1.多西环素口服，100mg bid×3个月 + 链霉素肌注，1g qd×2-3周 2.多西环素口服，100mg bid×3个月 + 庆大霉素肌注，5mg/kg qd×1周 + 利福平口服，600-900mg qd×至少3个月 二线药物：环丙沙星口服，750mg qd×至少3个月 + 利福平口服，600-900mg qd×至少3个月 外科手术指征：复发感染，脊椎不稳定，显著的脊椎后突，脊椎病引起的难以控制的疼痛，局灶脓肿形成。 合并脑膜炎、脑膜脑炎 一线药物：多西环素口服，100mg bid×5-6个月 + 利福平口服，600-900mg qd×5-6个月 + 复方新诺明口服，160/800mg bid×5-6个月 二线药物：多西环素口服，100mg bid×4-5个月 + 利福平口服，600-900mg qd×4-5个月 + 头孢曲松静滴，2g q12h×1个月。 治疗期间注意监测脑脊液情况，等脑脊液完全正常时方可停药。 外科手术指征：不推荐外科手术 合并心内膜炎 一线药物：多西环素口服，100mg bid×6周-6个月 + 利福平口服，600-900mg qd×6周-6个月 + 庆大霉素肌注，5mg/kg qd×2-4周 + 复方新诺明口服，160/800mg bid×6周-6个月 外科手术指征：充血性心力衰竭、有患者不能耐受的血流动力学紊乱（如瓣膜穿孔、关闭不全等）、治疗期间病情无好转或加重（包括症状、赘生物尺寸、血培养持续阳性等）、血栓形成、瓣膜赘生物大。 妊娠 一线药物：利福平口服，600-900mg qd×6周 二线药物：利福平口服，600-900mg qd×6周 + 复方新诺明口服，160/800mg bid×6周（不可用于孕12周以前或孕36周以后） 本例患者确诊后联合两种一线药物利福平及多西环素治疗，体温很快得到控制，但治疗1个月后复查腰椎病灶较前进展，提示常规二联抗菌治疗对控制椎体病灶力度不够，在调整治疗方案，予静脉滴注利福平、阿米卡星联合多西环素强化治疗2个月后腰椎病灶逐步好转吸收，此后续贯多西环素、利福平、左氧氟沙星。 本例布氏杆菌腰椎感染的治疗经验提醒我们个别非危重案例，即使给予规范抗菌治疗仍有治疗失败或反复的可能。对于临床上难治的案例，应给予3联及以上的抗菌治疗或静脉强化治疗。 对于顽固腰痛保守治疗无效，椎体、椎间盘严重破坏造成椎体间不稳，脊髓、神经根受压，或伴较大难以吸收的椎旁脓肿或腰大肌脓肿者，可行外科治疗。外科治疗包括病灶清除、自体骨植骨或植骨融合内固定术。 上图为腰椎MRI从左至右依次为治疗前、二联口服治疗1个月后、静脉强化治疗2个月后、续贯三联口服治疗1月后共4次脊柱MRI随访。可以看到，口服经典的利福平、多西环素二联治疗1个月后，腰椎病灶仍有明显进展。在调整为静脉强化及三联治疗后，椎体病灶在范围及强化程度上得到明显缩小及减弱。 布鲁菌病性骨累及以脊柱炎脊椎关节炎的形式出现，主要侵犯腰椎。骨质改变主要有锥体前上角破坏及硬化，锥体上下缘有花边状骨质增生。慢性布病的腰椎病变与III型变态反应有一定关系，X线表现与老年性关节炎表现有差别，主要存在椎体增生、破坏，有赘生物、骨纹理紊乱、皮质增厚。而老年性骨质改变表现为骨质稀疏，骨皮质、骨纹理完整。布鲁菌病性脊柱炎病灶更多分布于腰椎，其中以L4发病率最高，骨破坏灶小而多发，多局限于椎体边缘，病灶周围明显增生、硬化，新生骨组织中有新破坏灶形成，椎间盘破坏轻，关节面增生硬化，相邻骨密度增高，少或无椎旁脓肿形成。布鲁菌病性脊柱炎MRI特点是厚而不规则增强的脓肿壁和界限不清脊柱旁异常信号。  病例原作者：汪婷 金嘉琳 张文宏 |
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