改善冠脉微循环障碍哪家强?快找天士力复方丹参滴丸！ 原创 2017-03-06 韦婷 天士力营销云学堂 天士力营销云学堂 tasly_yunxuetang 天士力医药营销集团学习交流平台
复方复方丹参滴丸是天士力公司的当家花旦，上市20多年来，在冠心病治疗领域获得了患者和医生们的一致好评。随着时代的进步，人们对冠心病的了解越来越多，冠心病治疗药物的市场也在不断扩张，而且是竞争激烈，良莠不齐。想要在这样的市场里突出重围，需要的是过硬的产品品质和绝对的产品优势。 作为天士力的一线销售人员，如果你知道复方丹参滴丸具有其它药物都具备的“扩张冠脉，保护内皮细胞，改善心肌血流”的作用，我不会表扬你，但如果你不知道复方丹参滴丸“改善冠脉微循环”的作用，我一定会批评你，因为这是复方丹参滴丸的一个绝对优势，但是很可惜，很多的销售代表在跟医生传达优势时，往往只是简单地提一下，或者没有重点的全部倒给医生，甚至很多代表，对医生提了无数次“韩晶岩”这个名字，却根本不知道这位微循环领域的专家都做了什么研究，这叫韩教授情何以堪啊。 既然有问题，那就不要让问题一直留着下利息，今天，我就和大家一起来了解缺血性心脏病中冠脉微循环障碍的是是非非，看完以后，保证你介绍完韩晶岩教授还能再说点别的！ 缺血性心脏病（Ischemia Heart Disease，IHD）是心血管疾病患者死亡的重要原因，也是导致心力衰竭的首要原因。在2013年IHD居全球死亡原因的第一位，在我国居死亡原因的第二位（表1），仅次于中风，成为中国乃至全球的一个重要疾病负担。
表格1:IHD发病率在发达国家及中国和印度的排名（引自《GBD 2013 Mortalityand Causes of Death Collaborators. Global, regional,and national age-sexspecific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death,1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. 》Lancet.PMID: 25530442.） 长期以来，人们认为慢性阻塞性冠状动脉疾病与缺血性心脏病之间是1:1的对应关系，是冠脉的狭窄直接导致了心肌的缺血，但近年来的研究发现，许多有心肌缺血证据的患者冠状动脉造影并无明显异常，而有部分患者，造影虽然显示严重的冠状动脉狭窄甚至慢性闭塞，但临床并无心绞痛症状和心肌缺血的证据，这二者之间并非呈现1:1的对应，无论是否存在严重的冠脉狭窄都有可能出现IHD[1]。 正如500年前哥白尼的“日心说”挑战宗教的“地心说”一样，针对医学界过去建立的IHD发病机制的“狭窄斑块中心说”（认为冠心病的起因来自于冠脉内部斑块造成的狭窄），2012 年Mario 等［1］提出了缺血性心脏病的“心肌细胞中心说”新概念，假设心肌细胞为中心（太阳），周围围绕着六大因素（行星），任何因素都有可能影响到心肌细胞的正常，我们可以看到，严重的冠状动脉狭窄只是造成心肌细胞缺血的原因之一，并非唯一的原因。 图1：太阳中心说 介入治疗是目前针对急性心肌梗死应用广泛的一种治疗手段，虽然介入治疗可快速开通阻塞冠脉，重建血运，但在临床上仍存在着冠脉再通后部分心肌无复流现象[已行冠脉支架植入或冠脉旁路移植术，冠脉造影显示无前向血流或前向血流明显减慢（TIMI≤2级）]。 这种无复流现象目前被认为主要由心肌缺血-再灌注损伤及微血管栓塞所致，其机理是缺血再灌注引起了微血管内皮细胞功能的异常，继而引发炎症损伤微血管的功能，同时引起血小板和凝血功能的异常，形成微血栓(图2)，阻塞冠脉微循环[CoronaryMicrovascular，心脏中由微动脉（＜300μm）、毛细血管（平均8μm）和微静脉（＜500μm）构成的微循环系统]（图3），最终才导致无复流现象，引起心肌细胞的进一步损伤（图4，图5，图6）。因此，冠脉微血管循环的损伤在急性心梗的治疗中意义重大，开通了冠状动脉的同时还需要关注冠脉微循环的保护。 图2：冠脉微循环障碍 图3：心脏冠状动脉乳胶灌注心肌销蚀模型，显示冠状动脉的微循环系统（图片选自 www.theblush.org）
图4：冠脉阻塞对冠脉微循环的直接损伤机制---缺血性损伤
图5：冠脉阻塞对冠脉微循环的间接损伤机制---再灌注损伤
图6：微血栓的形成机制 所以，心肌细胞和微血管系统等几种因素就像是坐在心脏这条船上两端的人，心肌细胞在一头，发病因素在另一头，只要发病因素里任何一个因素发生了变化，心脏的小船真的是说翻就翻。 前面一本正经的说了这么多原理，机理，道理，现在我们就开始来说说，怎么解决这个冠脉微循环障碍的问题！ 介入治疗并不能保证心肌一定能获得完全的再灌注，有人会说现在医生除了做介入治疗，也会同时处方很多药物，这些药物难道都不行？众所周知，医生常处方的药物有硝酸酯类、ACEI、他汀类、β受体阻滞和钙离子拮抗剂类，这些药物都可有效缓解心绞痛症状，改善患者预后，But，它们在改善微循环障碍方面并不具有特异性，也就是说改善微循环并不是这些药物的长项。那阿司匹林和氯吡格雷呢？这两种药虽然具有抗血小板聚集作用，但却并不具有抑制再灌注对微血管内皮细胞的氧化损伤和抑制心肌纤维化的作用。So，下面有请我们的复方丹参滴丸自带BGM上场！ 为了让有些工作繁忙的人士能快速了解复方丹参滴丸改善冠脉微循环的机制。以下是“太长不看版“
如果将心肌细胞比作具有生产能力的工厂，将微血管比喻成通往作坊的运输小路，那么我们可以讲复方丹参滴丸的作用归纳为： 1、修路工人（保护微血管内皮细胞）：保证道路平整不被车辆压坏（抗氧化损伤），不能被人为破坏（白细胞粘附）。 2、道路疏导员（改善血流）：让道路上的车跑得更快（提高流速），还得避免车跑错道（减少白蛋白漏出） 3、工厂老板（保护心肌）：房子破损要维修房子（减少氧化物对心肌细胞的损伤），时不时还得维护一下工厂里的设备（抗心肌细胞凋亡）。 4、建筑队长（改善预后，预防纤维化）：房子要是塌了（心肌细胞死亡），修好后还得是工厂，还能生产东西，不能把工厂盖成了民宿，生产的功能就没了。 有心想了解更多的人，可以看看以下的详细费脑版。 改善冠脉微循环---保护血管内皮细胞 血管内皮细胞是心梗后再灌注损伤要攻破的第一道屏障，保住第一道防线，对抗损伤战役的胜负有很重要的意义。从试验结果可以看到，对照组毛细血管内皮细胞形态保持良好，毛细血管和周围组织显示的都是正常的超微结构。I/R组中毛细血管内皮细胞明显肿胀，细胞中有大量的囊泡。在心梗发生之前提前给予剂量为0.1g/kg（常规剂量的1.2倍），0.4g/kg（常规剂量的4.9倍）和0.8g/kg（常规剂量的9.9倍）的复方丹参滴丸，结果显示在0.8g/kg这一组的内皮细胞肿胀和周围组织水肿皆有明显改善，这提示在心梗前一次性大剂量（常规的10倍）给药能有效保持心梗后的微血管内皮细胞完整性[2]。 a：血管内皮细胞 b：囊泡 c:血管周围水肿 d：肌原纤维 e：线粒体 f：线粒体破裂 那么，复方丹参滴丸是怎么发挥保护血管内皮细胞的作用呢，以下是两种常见的途径。 1、减少白细胞粘附 细胞间粘附分子（IntercellularCell Adhesion Molecule-1，ICAM-1）一种非常重要的能促进白细胞粘附在内皮细胞上的分子，平时在内皮细胞处于低表达状态，当遭遇缺血缺氧再灌注时，它就会立马叛变，通过与其受体的特异性结合，使白细胞与内皮细胞间的粘附作用增强，促进内皮细胞活化，使白细胞和炎性细胞更容易穿透内皮，造成内皮细胞损伤。所以，减少ICAM-1的表达可以减少白细胞与内皮细胞的粘附。
通过图表可以看到，提前给予0.8g/kg剂量的小组相比缺血缺氧组再灌注组可以显著减少ICAM-1的表达，0.1g/kg组和0.4g/kg组则没有显著差异[2]。这个结果同样提示我们，在心梗前一次性大剂量（常规的10倍）给药能有效减少白细胞的粘附，起到保护微血管内皮细胞的作用。 2、减少氧化损伤 NADPH是一种重要的氧化酶，平时待在细胞质里还算老实，但当再灌注引发机体的变化时，它的亚基P47和P67可被活化并能从细胞质向细胞膜转位，进而诱导过氧化物的爆发式产生，直接损伤血管内皮细胞。抑制了亚基的膜转位是否能有效地减少内皮细胞的氧化损伤？看数据说明一切。
可以看到，在缺血再灌注发生前提前给予0.1g/kg，0.4 g/kg，0.8g/kg三个剂量的复方丹参滴丸，且连续给药6天，皆能显著减少两个亚基P47和P67的表达，明显抑制了NADPH的膜转位，减少了氧化物的大量生成，减少了对微血管内皮细胞的氧化损伤[3]。 改善冠脉微循环---改善心肌血流 1、提高红细胞流速 要想道路畅通，提高并维持车辆运行速度是一个方法，血管中的红细胞如果流速过慢，红细胞聚集程度高，血栓生成的风险就会增高。提高红细胞流速对改善心肌血流有积极的意义。
E图中显示的是各组心肌血流情况，I/R后3小时心肌血流严重减少，I/R后6天，因为机体的自身修复和侧枝循环的建立，会看到有少许血流，但相比对照组还是非常的少，在发生再灌注3小时后给予0.4g/kg（5倍）和0.8g/kg（10倍）的复方丹参滴丸药物治疗，连续服用6天，可以看到心肌血流是明显增加的[4]。这说明，即使是在心梗前没有服用丹滴也不要慌，不要急，因为再通后连续大剂量服用复方丹参滴丸，同样能获得良好的改善心肌血流的效果。
白蛋白平时存在与血液当中，当心肌微血管的内皮细胞受损，细胞间的屏障被毁，白蛋白就会趁机溜出血管，因为胶体渗透压的改变，血液中的一部分水进入到心肌细胞间，造成心肌水肿。 I/R之前提前给予复方丹参滴丸0.1g/kg，0.4g/kg，0.8g/kg治疗，连续服用6天，可有效减少I/R后导致的白蛋白漏出，且三组都有明显差异，结果显示，如果不能一次性给予大剂量药物，改成较小剂量（0.1g/kg）连续使用6日同样具有减少白蛋白漏出的治疗效果[3]。
如果I/R之前没有使用复方丹参滴丸的话，再补服还有效吗？有效！ 以下图片显示的是复方丹参滴丸在I/R再灌注3小时后开始给药，剂量为0.4和0.8g/kg，每24小时给药一次，直到再灌注后第6天，白蛋白漏出量可通过检测图中两个长方形框之间的荧光强度来确定。可以看到，无论是0.4剂量还是0.8剂量，即使是发生心梗后才给药，荧光亮度仍然不明显，白蛋白的漏出相比两个试验组都获得显著的减少[4]。
保护心肌---减少心肌死亡 心肌细胞长什么样看下图，大部分是由肌原纤维构成，其次是心肌细胞内的线粒体，肌浆网等结构。
肌原纤维在再灌注损伤中可被破坏，如图中所见，肌原纤维的排列变得杂乱无章，线粒体也出现了崩解。
除了通过改善心肌血流、减少白蛋白漏出来减少心肌的损伤，复方丹参滴丸还可以直接通过抑制凋亡蛋白的表达来抵抗心肌细胞的凋亡。在这里顺便说一下细胞凋亡和细胞坏死的差别，细胞坏死是指细胞在生理过程中的意外死亡，通常是由病理性因素所导致。细胞凋亡是指细胞在基因调控下的一种主动死亡过程，常常是单个细胞凋亡。简单的说就是，细胞坏死是他杀，细胞凋亡是自杀。 Caspase-3，Bcl-2，Bax是重要的凋亡相关蛋白，它们的表达可以促进细胞的凋亡进程。I/R前提前0.1g/kg，0.4g/kg和0.8g/kg给予复方丹参滴丸，连续使用6天，结果显示，三个剂量小组都有蛋白表达的减少，其中0.4和0.8两个组对比I/R组有显著差异，提示提前给药并能连续用药6天，剂量较小也可以产生抗凋亡的作用，继续增大剂量可以获得更好的抗凋亡效果！ 2、减少氧化物对心肌细胞的损伤 活化氧ROS是I/R导致心肌损伤的另一个关键因素，一方面它可与心肌细胞DNA、细胞膜的脂质和蛋白发生反应，最终导致细胞功能和结构的损伤，另一方面ROS还会导致心肌细胞的凋亡，除此之外，ROS的活化可加剧炎性反应，导致进一步增加心肌的损伤。因此，通过减少ROS来减轻I/R引起的心肌损伤是一个可供参考的临床治疗方法。试验数据显示，复方丹参滴丸有明显的抗氧化损伤的作用。将ROS当成队长，NF-κB和P65就是队长下面的两个小兵，它们的氧化损伤行动要受队长控制。队长发号施令后，如果咱们把NF-κB和P65这两个兵截住不让执行任务，那么就能控制ROS这个队长的行动能力了。结果如下，三个剂量（0.1，0.4，0.8g/kg）的复方丹参滴丸I/R提前给药6天都能显著地减少了NF-κB和P65的表达[3]。
通过抗凋亡和抗氧化损伤，复方丹参滴丸可以在很大程度上改善心肌的损伤，图中可见心梗发生前一次性大剂量给药，0.4g/kg和0.8g/kg两组都显示出了较明显的抗损伤能力，0.8g/kg小组尤其明显，线粒体基本都保持完好，肌原纤维也没有出现明显的紊乱[2]。
改善预后---抑制心肌纤维化 心肌损伤导致了心肌微循环障碍和炎性反应，之后又引起一系列级联反应，最终导致了心肌纤维化（MyocardialFibrosis，MF），纤维化的心肌就像失去了弹性的松紧带，泵血?能力大大降低，MF与心律失常、心功能障碍甚至心脏性猝死密切相关。抑制心肌纤维化，有助于改善心脏功能，提高患者生存质量。
如图所示，蓝色区域为纤维化的心肌，缺血再灌注后给予0.4和0.8g/kg两个剂量的复方丹参滴丸，连续使用6天可显著抑制心肌的纤维化，图中看到的蓝色区域明显减少，甚至不可见[4]。这说明，复方丹参滴丸即使是在I/R后才给药治疗，只要足量（0.4g/kg和0.8g/kg），足够用药时间（6天）也同样能减少心肌纤维化，减缓心衰的进程，让那些心梗后饱受心率失常、心功能障碍带来的痛苦的患者看到更多的生活希望[4]。 考虑到试验中用药的时间和方法有所差异，在此给大家总结一下什么样的用药方法在临床上可以有效改善急性心梗再通后造成的冠脉微循环障碍： I. 正在服用复方丹参滴丸且超过6天的患者，如发生心梗风险较高，可考虑将剂量适当增加至普通剂量的1.2倍（12粒每次，3次/日）。 II. 没有服用过复方丹参滴丸的患者，可考虑在介入治疗/溶栓后立即给予普通剂量的1.2倍（12粒每次，3次/日），且至少连续服用6天。 复方丹参滴丸能有效地预防和治疗冠脉阻塞导致的心绞痛、心梗等心脏疾病是大家众所周知的，随着缺血性心脏病的“太阳中心说”被大家更多的了解和认同，复方丹参滴丸能有效改善冠脉微循环、拯救受损心肌、改善预后的作用也日渐清晰。 每一位专业的医药销售代表都是专业医药领域和医生之间的桥梁，为大家介绍的这些信息，希望能成为各位的有利工具，让医生对产品了解得更多，也能让更多的患者因使用了复方丹参滴丸而提高了生存质量。 参考文献 [1]Mario M，Merz CNB，Boden WE，et al. Obstructivecoronary atherosclerosis and ischemic heart disease: an elusive link! ［J］． J Am Coll Cardiol，2012，60( 11) : 951-956． [2]Na Zhao, Yu-Ying Liu, Jing-Yan Han. Cardiotonicpills, a compound Chinese medicine, protects is chemia-reperfusion-inducedmicrocirculatory disturbance and myocardial damage in rats. Am J Physiol HeartCirc Physiol 298: H1166–H1176, 2010 [3]Xiao-Yuan Yang, Na Zhao, Jing-Yan Han. Inhibitionof NADPH Oxidase Mediates Protective Effect of Cardiotonic Pills against RatHeart Ischemia/Reperfusion Injury.Evidence-Based Complementary andAlternative Medicine.Volume 2013, Article ID 728020, 15 pages. [4]Treatment with Cardiotonic Pills? afterIschemia-Reperfusion Ameliorates Myocardial Fibrosis in Rats. XIAO-HONG WEI,*,?YU-YING LIU, Jing-Yan Han. Microcirculation 20: 17–29, 2013.
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