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引言：卡介苗在治疗和预防膀胱癌复发有显著疗效，能有效降低膀胱癌复发率，推迟癌症复发和病情进展。 卡介苗是计划免疫法定的疫苗之一，每位新生儿都必须接种，用于预防肺结核。但是，很少有人知道卡介苗还有另一个用途——治疗和预防膀胱癌复发。 1976年，摩拉里斯(Morales)医生首次将卡介苗直接注入膀胱，治疗复发性浅表膀胱癌获得成功。随后各国科学家对卡介苗治疗和预防表浅膀胱癌进行了大量临床观察和研究，结果表明，卡介苗灌注治疗术后残存膀胱癌的完全缓解率为50%～90%(平均70%)，有效降低了膀胱癌复发率，推迟癌症复发和病情进展。 作用机理： 虽然目前对卡介苗治疗膀胱癌的确切作用机制尚不十分清楚，但是科学家推论可能有以下两种： 一是通过释放炎性细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-18 和TNF-α等，随后，多种具有杀伤性的细胞被激活并增殖，包括CD8 T 细胞、γδ淋巴细胞、NK、LAK、BAK 细胞等，抑制肿瘤细胞的分裂和生长，这一细胞激活过程是卡介苗抗肿瘤作用最复杂的一个阶段； 二是除以上的细胞免疫途径外，卡介苗还激活了体液免疫途径，但由于其持续时间较短，通常认为其处于次要地位。 灌注方法： 一般会在术后两周证实无膀胱刺激症及尿路感染，开始用卡介苗进行肿瘤内灌注。治疗一般采用6周灌注诱导免疫应答，即使用100-150mg的卡介苗，在患者保持坐姿时缓慢注入药液，使卡介苗与癌细胞充分作用。以后每月灌洗1次或2次，视病人情况而定，共8～12次，强化以维持良好的免疫反应。 灌注后所有患者应每3个月进行一次B超检查，6个月进行一次膀胱镜检查，同时观察每次给药后局部及全身反应情况。维持卡介苗灌注一年以上，肿瘤进展概率可降低37%。 影响卡介苗治疗的因素： 1）病人的免疫反应能力。病人对分枝杆菌抗原的免疫反应能力越强，治疗效果越显著。 2）卡介苗的活菌数量。研究发现，卡介苗含活菌数在7.5×108个以上疗效较好，少于此数的制剂疗效较差。 3）用药次数。一般认为，用药8次以上者治疗效果较好，少于8次治疗效果较差。有些病人由于各种原因被迫停药，很难取得预期效果。 4）肿瘤的类型和大小。卡介苗灌注只对表浅膀胱癌复发以及治疗残留癌、原位癌有效，对浸润肌层的膀胱癌疗效不佳。癌体直径在0.5cm以下者，治疗效果显著。 与化疗相比的优点： 卡介苗膀胱内灌注不良反应较化疗药物大，但一般均可耐受，停止灌注及对症处理后可缓解，较一般化疗相比，不会出现诸如白细胞减少、贫血、恶心、厌食、脱发等症状。 卡介苗治疗和预防膀胱癌复发效果明显，并发症少，复发率低，简单方便，价格低廉，不失为目前膀胱癌最有效的辅助治疗方法之一。 （来源：肿么办 2016-07-19） 哪些膀胱癌患者术后可行卡介苗灌注？一为何行卡介苗(BCG)膀胱灌注治疗？膀胱癌中80%左右为中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），患病初期多表现为表浅癌。对表浅膀胱癌的治疗主要依靠经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-BT*）或电灼术。但是，经TUR-BT*术后复发率和疾病进展率较高： 近期肿瘤复发率高达50%～90% 远期复发率几乎是100% 因此所有NMIBC患者术后都要行辅助性膀胱灌注治疗。 其中: 治疗用卡介苗是预防术后复发、控制进展率、治疗原位癌(CIS) NMIBC术后的首选治疗方案。 二卡介苗(BCG)效果如何？卡介苗（BCG）膀胱灌注消除手术“遗漏”的膀胱肿瘤效果如何？ 自1976年Morales等首次应用卡介苗( BCG)膀胱灌注预防浅表性膀胱肿瘤复发以来，经过30多年的研究，BCG已经成为NMIBC灌注治疗中最为有效的药物，也是目前唯一被FDA批准的可以膀胱腔内灌注治疗原位癌的生物制剂。 目前，国内外研究认为通过TUR术后6周的BCG诱导灌注治疗可以降低肿瘤复发率20%～65%，平均40%，而BCG维持灌注相比诱导灌注能够再减少14%的肿瘤复发率。 三适应人群有哪些？BCG灌注不仅能够降低肿瘤的复发，还能减少肿瘤进展的风险。 其确切的作用机制尚不清楚，多数研究认为是通过调动自身免疫功能对抗肿瘤，作用效果虽好，但副作用也较大，因此并不是所有NMIBC患者都适用此方案进行治疗。 行卡介苗(BCG)膀胱灌注治疗的主要人群为高危NMIBC患者，不但可以减低复发率还能预防肿瘤的进展。中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌术后5年的复发率为42%～65%，而进展概率为5%～8%，因此，中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止肿瘤复发，一般建议采用膀胱灌注化疗，某些情况也可采用BCG灌注治疗。 另，膀胱肿瘤分化差的患者也适用BCG治疗： 如浸润性的原位癌，鳞癌，腺癌，高级别多发，或反复复发的尿路上皮癌，一般需行卡介苗灌注。 四卡介苗(BCG)膀胱灌注治疗的副作用尿频、尿疼 90% 发热 24% 乏力 18% 血尿 15% 恶心 8% 需要抗痨治疗 6% 另外有些患者也会发生寒战、食欲减退、附睾结核、膀胱挛缩及尿道周围肉芽肿等症状。因此治疗期间对膀胱癌患者的护理也不能掉以轻心。 （来源： 肿么办 2016-08-19） 使用化疗药物和卡介苗的正确方法对于非肌层浸润性膀胱癌来说，卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG）灌注是最有效的膀胱内灌注疗法，它可以有效减少复发并延迟肿瘤进展。但也有缺点，对于中高危患者来说，复发率较高。有学者认为，BCG 的有效性可以通过增加炎症反应得到改善。但是既往研究并没有显示出相关证据，药物联用似也没有比单用 BCG 灌注有更好的疗效。 近期 European Urology 发表了一篇研究论文，认为 24 小时内序贯使用丝裂霉素 C（mitomycin C，MMC）和 BCG 可以减少肿瘤复发率。随刊评论中比利时根特大学医学院 Oosterlinck 医生等介绍了两种治疗方案，编译如下。 研究背景 2012 年的一份 meta 比较了化疗药物和 BCG 序贯疗法与单用 BCG 灌注的疗效，作者得出的结论是在维持 BCG 治疗的基础上增加化疗药物并不能减少肿瘤复发或进展。但是二者的毒性是相似的。 但另一份纳入更多研究的 meta 分析发现，表柔比星和 BCG 联用可能比单用 BCG 有效。然而，回顾这些研究的原始数据，却发现这个结论根本就不成立。另外，以上所有研究中，化疗药物都是在 BCG 治疗前一个星期给药的。 在本期的 European Urology，终于有一个较高统计效力的随机临床试验证明了在 BCG 治疗前一天膀胱内灌注 MMC 在改善非肌层浸润性膀胱癌（non–muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）患者无瘤间期（disease-free interval）方面比单用 BCG 有效。该研究纳入 407 例 NIMBC 患者，试验组予 24 小时内序贯使用 MMC 和 BCG 灌注。 结果发现，与单用 BCG 灌注相比，序贯使用 MMC 和 BCG 可以增加无瘤间期，并且减少复发。对比既往研究，可以发现这些结果的差异仅可以用治疗时间表的不同来解释。 化疗药物和 BCG 序贯治疗的历史和原理 在 90 年代初，膀胱内灌注化疗药物和 BCG 成为 NMIBC 的标准治疗。逻辑上讲，两种药物的抗癌机制不同，因而联用可以进一步减少复发率，但是也可能导致更高的局部毒性。早期研究发现，表柔比星和 BCG 联用（每周 1 次，6 周；然后每月 1 次，6 个月）将复发率减少至 11%；但是跟当下的研究结果一样，药物毒性很大，导致近半数的患者延迟灌注。 1995 年， 芬兰膀胱研究组（the FinnBladder group）发表了他的研究结果：与单用 BCG 灌注相比，每月交替使用 MMC 和 BCG 灌注没有显示出更好的疗效。因此可以假定，在交替方案中每 2 个月灌注一次 BCG 对与产生效果来说并不是最好的。 随后，北欧研究原位癌（CIS）的临床试验使用了相同的治疗计划，并且印证了上述结果。在单用 BCG 灌注组，甚至有更长的无瘤间期。Mansoura 研究组的研究则使用了表柔比星和 BCG 灌注，同样，没有发现药物联用有更好的疗效。 1996 年，欧洲癌症研究与治疗组织 (European Organzation for Research and Treatment of Cancer，EORTC) 的一项研究表明总 MMC 和 BCG 联用的再入院率为 50%，并不高于单用 BCG。在这个研究中，前 3 周每周灌注 40mgMMC，后 6 周每周灌注 BCG。但是药物联用的毒性患者可以耐受，而且并不高于单用 BCG 灌注。 这个治疗计划随后在一项治疗 CIS 的临床试验中使用。出乎意料的是，研究结果并未表明药物联用更有效。甚至没有人推荐药物联用，也没有联用药物的趋势。基于这些结果，目前没有指南推荐联合使用化疗药和 BCG。但是，目前这篇文章报道了这个治疗方案。 作用机制 临床研究发现，对 BCG 抵抗的病例很难用 MMC 或表柔比星补救治疗。因此可以预见药物的联用并不能增加疗效，除非他们之间有协同效应。现在已经研究清楚，两种药物只有在 24 小时内给药才能产生协同效应。回顾文献，只有如此短时间内序贯给药的研究才表现出协同效应；但与此同时，药物毒性也增大了。 化疗药物和 BCG 之间一星期的给药间隔太长，以至于不能产生协同效应。但是药物的协同作用并不来源于化疗药物本身的抗癌作用，而更多的是肿瘤免疫治疗的准备。10mg 剂量的 MMC 并不足以激发化疗作用。 药物联用是否值得提倡？又该为谁提倡？ 在原文中已经讨论过，只有高位进展的高度复发和高级别肿瘤（包括 CIS）才能使用这么高强度且毒性大的治疗方案；但也可以推广到那些有强烈保留膀胱愿望的，或者有手术高危的患者。这个方案在治疗困难患者的补救方案中占据一定位置。它有一定的优势，就是每一泌尿外科都有这些药物，并且对患者而言不会特别昂贵。但是无论怎么看，这个治疗方案都不会成为常规。 如果研究纳入更多的 CIS 和高复发率的 T1G3 期膀胱癌，研究的结论会更有说服力。为什么研究者停止了他们的试验？证明序贯治疗对肿瘤进展有效对这些人群是有意义的；使用同样的药物维持治疗也是必要的。但要将这种治疗方案纳入指南，还需更多的证据。 （来源：丁香园 2014-12-11） |
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