一致性评价前世今生和对行业的影响

一、中国版一致性评价的由来

    仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。对已经批准上市的仿制药进行一致性评价，这是补历史的课。因为过去批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，有些药品在疗效上与原研药存在一些差距。历史上，美国、日本等国家也都经历了同样的过程，日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。开展仿制药一致性评价，可以使仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上可替代原研药，这不仅可以节约医疗费用，同时也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。仿制药一致性评价在我国是补课，也是创新。做到与原研药质量疗效一致，离创制新药也就不远了。

2012年2月，国务院印发《国家药品安全“十二五”规划》，明确提出“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”。《规划》提出，对2007年修订的药品注册管理办法实施前批准的仿制药（据CDE数据，中国现有的18.9万余张药品上市许可证中的95%是在2007年以前发放的），分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。其中570种纳入国家基本药物目录和临床常用的化学药在2015年前完成，共涉及3.3万个批准文号。2012年11月底，CFDA成立了仿制药质量一致性评价工作办公室，并启动评价工作。此后，国家食药监局开始推动仿制药质量一致性评价工作，分两批选择了75个试点品种进行一致性评价。

2015年CFDA新任管理层上任，中国药监进入新时期。一年以来药监局出台系列改革政策，其中工作重心之一就是全面推行仿制药一致性评价。继CFDA在2015年11月发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》后，2016年3月5日国务院办公厅下发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，2016年3月18日CFDA公布参比制剂选择、溶出曲线测定及生物等效性研究三个技术指导原则，仿制药一致性评价工作已步入正轨。

2016年5月26日，国家食药监总局对仿制药一致性评价最后定稿，发布关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告，并列出2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录，也就是国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂。该目录包含289个药品通用名，细化到剂型和规格。这些化药仿制药须在2018年底前完成一致性评价。

2016年11月7日，我国发布“十三五”《医药工业发展规划指南》，将一致性评价列入产品质量升级工程，其全面开展对提升中国制药行业整体水平、保障公众用药安全具有重大意义。国家局、中检院、网站都设立了一致性评价专门栏目来推进这个工作的进行。

    

    对企业来讲，仿制药一致性评价已成为当下事关生死的最重要事件，已获批上市仿制药市场存量格局将被重构，只保留质量水平高、能尽早通过一致性评价的品种；而未来按照新的注册分类办法，新申报的仿制药将完全按照与原研药品质量与疗效一致的原则进行审评，只有制剂处方工艺能达到原研药水平的药企才有希望不断获批新产品上市，过去低水平仿制、蒙混过关的时代将一去不复返。

二、评价对象和实施阶段

    1.化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。

    2．凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂，原则上应在2018年底前完成一致性评价。

    3.上述第2款以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。

    4：注射剂将在5-10年内完成一致性批评工作。

三、参比制剂的选择和确定    

    1.药品生产企业对拟进行一致性评价的品种，参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（食品药品监管总局公告2016年第61号）要求选择参比制剂。

    2.药品生产企业按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》（食品药品监管总局公告2016年第99号），将选择的参比制剂向食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）备案。行业协会可向一致性评价办公室推荐参比制剂，原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业可向一致性评价办公室申报参比制剂。一致性评价办公室主动对参比制剂的备案、推荐和申报信息向社会公开。食品药品监管总局及时公布推荐和确定的参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价。

    3．企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。

四、一致性评价的研究内容

 

    1.在开展一致性评价过程中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究。包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。对符合《人体生物等效性试验豁免指导原则》（食品药品监管总局通告2016年第87号）的品种，由药品生产企业申报，一致性评价办公室组织审核后公布，允许该药品生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价。

    2.开展生物等效性试验的品种，应根据《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（食品药品监管总局公告2015年第257号）规定的程序备案，并按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》（食品药品监管总局通告2016年第61号）等的有关要求进行试验研究。

    3.对无参比制剂需开展临床有效性试验的品种，区分两种情况处理：（1）如属于未改变处方、工艺的，应按一致性评价办公室的要求进行备案，并按照有关药品临床试验指导原则的相应要求开展试验研究；（2）如属于改变已批准处方、工艺的，按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究。

五、一致性评价的程序

    1.药品生产企业完成一致性评价研究后，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》（食品药品监管总局公告2016年第105号）进行申报：（1）国产仿制药由省级食品药品监督管理部门负责本行政区域内一致性评价资料的接收和相关补充申请资料的受理，组织研制现场核查和生产现场检查，现场抽取连续生产的三批样品送指定的药品检验机构进行复核检验。完成上述工作后，由省级食品药品监督管理部门汇总报送一致性评价办公室。（2）进口仿制药由食品药品监管总局行政服务受理和投诉举报中心（以下简称受理和举报中心）受理，对申报资料进行形式审查，并通知企业送三批样品至指定的药品检验机构进行复核检验。完成上述工作后，由受理和举报中心汇总报送一致性评价办公室。

    2.在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品，由受理和举报中心负责申报资料受理；一致性评价办公室通知食品药品监管总局药品审评中心（以下简称药审中心）对原境内、外上市申报资料进行审核，通知食品药品监管总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）对生产现场进行检查。经一致性评价办公室审核批准视同通过一致性评价。

    3.国内药品生产企业已在欧盟、美国或日本获准上市的仿制药，按照《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》（食品药品监管总局公告2016年第51号）的有关要求申报仿制药注册申请，由药审中心审评，批准上市后视为通过一致性评价。

六、复核检验与核查

    1.一致性评价样品的复核检验不适用属地原则。同一品种的复核检验，原则上由食品药品监管总局指定的同一药品检验机构进行（名单另行公布）；补充申请样品的复核检验，按照上述原则执行。对未分配复核检验药品检验机构的品种，企业在提交申报资料前，向一致性评价办公室提出相关申请，由一致性评价办公室提出复核检验药品检验机构名单，报食品药品监管总局批准后执行。

    2.对生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据的真实性、规范性和完整性的核查，由核查中心负责总体组织协调。其中，对申请人提交的国内仿制药的临床研究数据，由省级食品药品监督管理部门进行核查，核查中心进行抽查；对申请人提交的进口仿制药的国内临床研究数据，由核查中心进行核查；对申请人提交的进口仿制药的国外临床研究数据，由核查中心进行抽查。一致性评价办公室可根据一致性评价技术评审过程中发现的问题，通知核查中心开展有因核查。

七、保障措施

    1.食品药品监管总局一致性评价办公室负责一致性评价工作。组织专家审核确定参比制剂；对企业提交的一致性评价资料进行评价；对有关政策和工作程序等内容进行咨询指导。并负责组织药审中心对生物等效性试验和临床有效性试验等工作的技术要求进行咨询指导；负责组织核查中心对生产现场检查、研制现场核查和临床核查等工作的技术要求进行咨询指导；负责组织中国食品药品检定研究院和各承担复核检验工作的药品检验机构对各品种复核检验等工作的技术要求进行咨询指导。

    2．一致性评价办公室组织设立专家委员会，专业范围覆盖药学、临床医学、药物经济学、统计学、法学等。专家委员会负责对一致性评价办公室的评价品种选择、参比制剂审核、品种评价等工作提出咨询意见；负责审议参比制剂选择结果和品种评价结果；负责对一致性评价工作总体部署、重大政策和关键技术问题提供决策咨询意见。

    3.食品药品监管总局和中国食品药品检定研究院在门户网站开设“仿制药一致性评价”信息专栏，及时发布一致性评价工作进展，公开参比制剂备案、品种申报、受理等动态信息，全面引导和规范企业开展一致性评价工作。一致性评价办公室加快建立专门的信息工作平台，对工作流程进行信息化管理，确保一致性评价工作的公开和透明。

    4.各省级食品药品监督管理部门要按照国家总局2016年第106号公告要求，做好对行政区域内药品生产企业一致性评价工作的督导，同时要落实好资料受理、现场核查和抽样检验、资料汇总和报送工作。

八、一致性评价的现实意义

    一是有利于提高药品的有效性。百姓用药必须实现安全、有效、可及。新中国成立以来，仿制药在保障百姓健康和推动中国医疗卫生事业发展中发挥了不可替代的作用。但不可否认的是，我国仿制药虽然能够保证安全性，但部分品种在质量和疗效上跟原研药存在一定差异。通过一致性评价工作，我国仿制药质量能够得到大幅提升，百姓用药的有效性也能随之得到保障。

    二是有利于降低百姓用药支出，节约医疗费用。通过一致性评价的仿制药，其质量跟原研药一样。临床上优先使用这些“可替代”的仿制药，能够大大降低百姓的用药负担，减少医保支出，提高医保基金的使用效率。

    三是有利于提升医药行业发展质量，进一步推动医药产业国际化。我国是制药大国，但并非制药强国。在国际医药市场，我国还是以原料药出口为主，制剂出口无论是品种还是金额，所占的比重都较小，而造成这一现象的根本原因在于制剂水平的相对落后。仿制药一致性评价，将持续提高我国的药用辅料、包材以及仿制药质量，加快我国医药产业的优胜劣汰、转型升级步伐，提升我国制剂生产水平，进一步推动我国制剂产品走向国际市场，提高国际竞争能力。

    四是有利于推进供给侧结构性改革。产品质量是供给侧问题，是如何更好地满足市场需求的问题，也是结构性问题。仿制药质量提高了，临床上实现与原研药相互替代，就能够推动药品生产领域的结构性改革，改变现原研药在有的大医院药品销售比达到80%的局面，有利于降低医药总费用支出，有利于淘汰落后产能，提高仿制药的竞争力。医药企业通过开展仿制药一致性评价，也有利于创新。制剂是有效成分、辅料和包材的有机结合，一致性评价将促进企业更多地进行生产工艺和辅料、包材的综合研究，全面提高制剂水平。

九.一致性评价有效改善仿制药质量，提升药企市场份额，从而提高行业集中度

    我国通过GMP的药企有5000多家，绝大多数是仿制药企业，“小，散，乱”现象突出，也是受到一致性评价政策冲击的主要对象；目前CFDA共批准18.9万个药品批文，但仅有4-5万个批文实际生产和销售，约2/3是僵尸批文。大量国产仿制药属低水平仿制，与原研制剂相比安全低效甚至无效；国产仿制药质量低劣，行业平均毛利率仅为5-10%，远低于国际仿制药平均40-60%的毛利率；仿制药企面临洗牌，淘汰过剩产能，淘汰僵尸批文，提高行业集中度，提高行业利润率，最终促进医药行业发展。未来，能够通过一致性评价生产同一种药品的企业很有可能仅余下3-5家，形成单种药品寡头垄断局面，低劣竞争者的退出有望使存活企业的利润率向国际水平看齐。

    到目前细则已经非常清晰，按照此前CFDA的部署，一致性评价工作以企业为主体，要求企业主动确认需要评价的品种、选择参比制剂并开展对比研究。企业紧锣密鼓地开展研究，以期能在正式开展后早日通过评价。从国家公布的参比制剂备案上表上看我们看到国内绝大多数实力企业已经参与到这个研究工作中。企业已经从过去的迷茫犹豫徘徊中清醒过来，都组织科研人员调配资金投入到这场以提高产品质量为主的一致性评价工作中。对于手里持有上百个仿制药文号的大型药企未来几年一致性评价都是重中之重的工作。中国目前制药企业5000多家，只有25%企业营收超过7500万。若按净利率10%计算，75%的企业净利润小于750万。目前一致性评价的报价在500万，对于75%的企业来说，一年的净利润甚至还不够做两种药的一致性评价——这对于小型药企来说是不可承受的致命打击；尤其对小型药企的某些种类药来说，即使进行了一致性评价也很有可能不能通过，因此药品质量不过关的小型药企，很有可能因此次评价而成为落后产能从而彻底消失。一致性评价对大企业来说是一场输不起的战斗只能奋力一搏。而对实力比较弱的一些企业难免落得被收购兼并和扫地出门的境地，一致性评价对企业来说冷暖自知。

 

    当然一致性评价更有利于面向国际市场的仿制药企业，CFDA规定在中国境内用同一条生产线上市并在欧美日上市的药品，和已在欧美日上市的仿制药，递交资料审核通过，视同通过一致性评价；走出国门的药企有政策优惠，一致性评价大大简化，可获得时间优势和市场优势。有望借助一致性评价的契机回到国内抢占市场份额。

十、一致性评价对CRO的影响

    目前CFDA已批准的药物文号为18.9万个，但实际生产销售的批准文号只有4万-5万个，意味着三分之二以上的文号是没有实际生产的“僵尸文号”；一致性评价首批公布的289个品种，涉及17000多个文号，再考虑其他仿制药和后续公布品种，一致性评价涉及文号约3万个；按药学评价均价200万元（较低价格），BE评价均价300万元计，单个一致性评价项目的均价为：药学评价200万+BE评价300万等于一致性评价500万元；一致性评价理论市场规模：项目数3万×评价均价500万元等于市场1500亿元；考虑到许多品种放弃评价，BE豁免，以及药学成本波动，可能数据会略低，但市场仍然非常庞大。考虑到非289品种之外的口服固体制剂这个增量会更大。而2017年5月11日和12的四个征求意见稿里提出注射剂要5-10年内完成一致性评价，这更加强化了对市场增量的预期。因此可以预期药学CRO和临床CRO将获得巨大的发展。

 

    原来行业都是摸着石头过河，谁对政策吃得透，理解得深刻，有渠道获得更多信息，就能抢占先机，少走弯路；关注是否具备全面综合的研究实力：药学CRO要拥有具备合成，制剂，分析，质量，生产，专利和注册申报背景的合作紧密的研究团队，不能有明显的短板；一致性评价是个系统工程，要以QbD理念全面综合地指导研究工作。最新国家政策：目前将临床机构认证改为备案制征求意见稿已经下发，将来有助于促使BE价格从高位回落，因为政策实施后有个缓冲期。单就目前而言，临床资源短缺和BE费用高企的短期内没有缓解的迹象；由于国家对临床数据的核查日趋严厉，预计目前实际可开展BE试验的临床机构大约在80-100家左右，按照临床试验3-4个月周期估算，单个临床基地每年可开展10个左右的BE评价项目。BE的要求，比如国外餐前或餐后，目前我国要求餐前餐后都要进行，相当于增加一倍工作量；还新增要求男女比例，意味着前工作量增加，女性很难找。即目前BE的产能为每年完成800-1000个一致性评价项目，BE资源与行业需求存在大量缺口；国家开展临床数据核查后，临床试验规范性得以较大幅度提升，也意味着更多的成本投入；国家为了解决这个问题开始把临床机构认证转变成备案制，虽然看上去开源节流的好方式，会对冲一下汹涌而来的BE实验的需求，实际上备案制要求更高。短期能达到这个要求的机构和基地并不太多，就中长期而言，这会让引来资本的力量来推动这个产业的发展。对未来的发展临床CRO将迎来一场质量上和能力上的提高。这是可以预期的。规范和合规是未来主基调。关注数据完整性：历次飞行检查和临床核查表明，数据完整性（包括真实性和规范性）问题不仅是决定项目生死的红线，也是影响药企和临床CRO行业生命的因素。药学和临床CRO行业应该能够受益于一致性评价工作的推进，紧跟政策，研发实力强，质量管理规范的药学和临床CRO企业将脱颖而出，滞后于政策，研发实力弱的企业将逐步消亡。一致性评价是一个全面的系统工程，质量源于设计（QbD）理念将全面贯彻于研发过程：原料药理化性质，参比制剂剖析，辅料筛选和考察，有区分力溶出方法开发，处方工艺设计，质量对比研究，稳定性研究，药包材对比，BE豁免评估，预BE和BE，体内外相关性的建立，工艺验证，数据完整性评价，研制和生产现场核查，补充申请资料撰写等。任何一个环节出现偏差都有可能会影响一致性评价的结果。

 

总结：国际上，仿制药一致性评价被视为“清洗”的利器。历史上通过一致性评价，美国、欧盟、日本等国仿制药质量提高，原研药、创新药层出不穷，医药企业集中度提高，利润水平，技术水平得到显著提高，诞生一大批世界性跨国药企。对中国而言一致性评价不仅仅是个正本清源工程，还能提高行业的发展水平，同时可以淘汰落后产能。随着与国际规则的接轨和高质量要求时代的到来，我国制药行业发展是值得期待的！